????“其中不乏一些狂熱情緒?！倍趴舜髮W（Duke）神經認知紊亂治療項目的負責人穆拉利·多雷斯瓦米（P. Murali Doraiswamy）說，百健公司的發(fā)現(xiàn)同樣給他留下了深刻印象。生物技術領域里的一位知名博主對當前這種情緒的診斷結論是：“欣快癥”。

????甚至連行業(yè)競爭對手似乎也感到精神振奮、印象深刻。輝瑞公司神經科學部門的首席科學官邁克爾·埃勒斯（Michael Ehlers）把這些數(shù)據(jù)描述為該領域多年來最大的突破之一。為了能夠聽到有更多的人談論，百健公司的這種藥物已經得到了整個阿爾茨海默氏癥研究領域的認可。許多人都表示，在經歷了多年的失敗和錯誤嘗試之后，我們終于迎來了一個轉折點。

????不過，我們能夠走到今天，并非歸功于一家公司的努力，而是兩家公司共同努力的結果：首當其沖的是百健公司，這家擁有大量現(xiàn)金的后來者對另外一家生物技術公司研發(fā)的單一藥物寄予了厚望；另外一家則是擁有139年歷史的禮來公司，它花費了26年時間，并且耗費巨額資金去追求一個難以捉摸的目標，這項工作基本上是在公司自己的研究實驗室里完成的。它們在制藥領域共同演繹了一個“龜兔賽跑”的故事，但是過程更為曲折。從目前來看，似乎是兔子取得了勝利。

????阿爾茨海默氏癥屬于絕癥，它會讓患者慢慢失去記憶，以及生活的獨立性，目前患阿爾茨海默氏癥的美國人達530萬。到2025年，隨著“嬰兒潮”的一代人步入老年，以及他們的壽命越來越長，這個數(shù)字有可能上升至800萬人。到2050年，這個數(shù)字有可能繼續(xù)擴大近三倍，而更廣泛意義上的人口預計增長近25%。

????重要的是，阿爾茨海默氏癥還是美國花費最昂貴的慢性病。2014年，這部分病患的護理費用—其中大部分由聯(lián)邦醫(yī)療保險（Medicare）和醫(yī)療補助計劃（Medicaid）承擔—為2,140億美元。阿爾茨海默氏癥協(xié)會（Alzheimer's Association）預計，如果目前的趨勢繼續(xù)下去，到2050年這個數(shù)字將會達到1.1萬億美元。

????長期以來，這些數(shù)字一直吸引著許多制藥公司。在它們看來，這個嚴峻的醫(yī)學挑戰(zhàn)是一個尚未開發(fā)的巨大機遇。禮來公司深知其中的潛能，但是在1989年公司聘請南加州大學（University of Southern California）的博士后研究員帕特里克·梅（Patrick May）開展這種疾病的研究工作時，公司對如何利用這個潛能還不是非常清楚，只有一個模糊的概念。

????大約在一個多世紀以前，德國的精神病學家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）對他的病人奧古斯特·德特爾（Auguste Deter）特殊的精神狀態(tài)產生了興趣，這位51歲的婦女似乎過早地失去了記憶。當時，衰老自然而然地被視為老齡化的一部分，德特爾在偶爾清醒時告訴這位醫(yī)生：“我不知道我是誰?！钡沁@樣的情況對于德特爾而言似乎發(fā)生的過早了。當?shù)绿貭栍?906年去世時，阿爾茨海默解剖了她的大腦：大腦已經出現(xiàn)了一定程度的萎縮，而且出現(xiàn)病變的腦組織在神經元及其周圍出現(xiàn)了明顯的斑塊。這些沉積物—后來人們按照其特點稱之為淀粉樣斑塊和神經元纖維纏結（或tau）—被視為患上阿爾茨海默氏癥的標志。

????盡管有了這個先發(fā)優(yōu)勢，但是制藥行業(yè)并未對這種疾病引起重視，直到70年后，研究人員才開始認識到，阿爾茨海默氏癥并非是一種罕見的現(xiàn)象，而是造成人類癡呆的主要原因。

????因為開發(fā)出抗抑郁藥物百憂解（Prozac）而獲得巨額現(xiàn)金回報的禮來公司為這種疾病投入了一定的研究資金，到1995年公司發(fā)現(xiàn)了一種名為酸諾美林（xanomeline）的分子，公司認為它有可能讓癡呆患者恢復記憶。禮來公司的市場營銷部門為這個前景感到興奮不已，于是游說管理層收購阿洛伊斯·阿爾茨海默童年時在巴伐利亞的家，這是一幢位于德國馬克特布賴特（Marktbreit）、并且由常青藤覆蓋的小屋，營銷團隊希望借此作為該藥的發(fā)布地。但是后來這個藥物在臨床測試中失敗了。

????奇怪的是，早期的候選藥物并沒有把注意力集中在阿爾茨海默醫(yī)生在他的病人身上發(fā)現(xiàn)的兩個異常的大腦沉積物上，即淀粉樣斑塊和tau。40年的研究仍然未能使其中的任何一種沉積物對該疾病的研究產生作用，但是有一種理論卻成為了主流。這個被稱為淀粉樣蛋白假說的理論認為，當通常經由大腦循環(huán)的蛋白質β-淀粉樣蛋白開始集聚時—這要么是因為產生的過多，要么是因為從這個器官當中清除的不夠多—阿爾茨海默氏癥患者的體內就會出現(xiàn)病變。這種淀粉樣蛋白通過集聚在神經元周圍形成斑塊，導致神經鍵紊亂并且抑制細胞工作。由此又導致神經元上負責基本細胞功能的蛋白質tau出現(xiàn)問題。由于這些斑塊和tau的“纏結”在大腦當中擴散，造成神經元死亡，而且越來越多的精神活動開始消失。

????帕特里克·梅是這個領域中率先提出支持這個見解的人之一。起初，他的團隊在偶然間發(fā)現(xiàn)了一種化合物，他們起名為LY-411575，這種化合物在小白鼠身上的測試效果非常好，梅確信它終有一天會被記入進醫(yī)學教科書里。但是當他們用這種化合物在狗身上做實驗時，卻導致狗的腸胃道系統(tǒng)充滿了粘液。這種化合物失敗了。這樣的實驗發(fā)生了一次又一次，當他對以淀粉樣蛋白為目標的分子產生希望后，這種分子要么是在動物實驗階段失敗，要么是在人類測試階段失敗。

????不過，他們最終迎來了semagacestat。這個通過初期測試檢驗的藥物是禮來公司在阿爾茨海默氏癥治療領域第一次取得真正意義上的成功。除了會導致一些皮疹外，這個藥物似乎沒有其他任何副作用。2008年，也就是梅在禮來公司工作了近20年之后，他的小組啟動了禮來公司在阿爾茨海默氏癥領域的第一次大規(guī)模階段3實驗。通常，階段3的研究是人類藥物實驗過程當中規(guī)模最大、耗資最高的階段，這次實驗涉及31個國家/地區(qū)的2,600名參與者，公司將對他們開展為期21個月的研究。

????實驗開展兩年之后，禮來公司接到了該研究團隊獨立安全督查的電話。實驗中出現(xiàn)了一個問題：服用這種藥物的參與者在認知測試中的得分比那些服用安慰劑的患者還要低。Semagacestat似乎加快了參與者的病情。這次實驗結束了。

????“我們感到震驚。”禮來公司時任阿爾茨海默氏癥項目的醫(yī)藥主管埃里克·西默斯（Eric Siemers）說?！叭绻皇菦]有奏效，我們其實早已經對這樣的可能性做好了準備，但這個結果卻是我們根本沒有預料到的。我們感到傷心不已?！?/p>

????梅的妻子在這個消息宣布前的幾個月意外去世，為此梅說，唯一的安慰是她沒有看到自己21年的努力化為泡影?！斑@個消息令人絕望?！彼f。“簡直令人絕望。”

????當喬治·斯坎格斯（George Scangos）于2010年7月進入百健公司時，阿爾茨海默氏癥治療藥物的研發(fā)迎來了曙光。生物學家斯坎格斯是一名博士后研究員，他因為幫助完成了第一個在老鼠身上的轉基因而登上了《紐約時報》（New York Times）的頭版頭條。在20世紀80年代末加入生物技術領域之前，他一直是位教授。

????不過，百健公司當時面臨的挑戰(zhàn)更多的是來自于管理領域，而非學術領域。斯坎格斯接手的公司戰(zhàn)線拉得過長，而且公司的科學家們致力于5個治療學領域的研究，導致百健看上去像是一家4倍于它的實際規(guī)模的制藥公司?！肮居刑嗟娜藳_著兩個人指手畫腳，告訴他們做什么，以及實現(xiàn)什么目標。”他說。

????作為美國歷史上最悠久的獨立生物技術公司，百健因為一系列治療多發(fā)性硬化癥的突破性的藥物而家喻戶曉。這讓斯坎格斯繼續(xù)投資該領域成為了天經地義的事。他認為，在腫瘤學和心血管領域展開競爭并非明智之舉，因為已經有許多競爭對手在這兩個領域里取得了領先地位，于是他迅速關閉了這些項目。一個更加棘手的問題是，如何應對生物技術領域方興未艾的趨勢，即治療阿爾茨海默氏癥的努力，當時的研發(fā)集中在瑞士的Neurimmune公司研發(fā)的單一的抗淀粉樣蛋白抗體aducanumab身上。

????對于百健公司而言，阿爾茨海默氏癥并非完全是自然科學領域。這個已經讓規(guī)模更大、資金更加充裕的制藥公司困擾多年的疾病，從未在百健公司的戰(zhàn)略規(guī)劃中占據(jù)顯著位置。此外，包括禮來和輝瑞在內的至少4家制藥公司正在積極致力于研究以淀粉樣蛋白為目標的抗體，而百健公司也不例外?？梢灶A見，百健有可能會成為第五家沖過終點線的公司。

????百健完全有可能成為又一家在某個最終未能成功上市的產品上投入巨資的公司，通常開發(fā)治療中樞神經系統(tǒng)的普通藥物的平均開銷是15億美元，并且耗時達15年。不過，人們的腦海中還時常浮現(xiàn)出2001年Elan公司在該領域的實驗所遭遇到的災難性結果。當時這家愛爾蘭公司[因為公司被處方藥制藥公司百利高（Perrigo）收購]向病人注射了一種β-淀粉樣蛋白，理論上而言它會刺激免疫系統(tǒng)對斑塊產生反應。當6%的臨床實驗參與者患上了腦膜腦炎時，人們的希望破碎了，因為這是大腦和脊髓出現(xiàn)的一種嚴重炎癥。

????研究人員已經分裂為了兩派—一派人希望把注意力集中在β-淀粉樣蛋白上（大家稱之為“BAP派”），另外一派人認為tau是最有價值的目標（大家稱之為“tau派”）—每一種新的淀粉樣蛋白藥物的失敗只會加深兩派的分歧。逐漸地，科學界的評論人士開始抱怨，阿爾茨海默氏癥的研究偏離了軌道，而且數(shù)十年的努力以及數(shù)十億美元的投資全都打了水漂，因為它們盯錯了目標。

????14年前，當斯坎格斯還在拜耳公司（Bayer）工作時，他曾經短暫地研究過阿爾茨海默氏癥?！叭绻J為我對這個問題有深刻認識，那真是自欺欺人了?！爆F(xiàn)在他說道，“但是你還得下番賭注才行?！?/p>

????就在這時，阿爾·桑德洛克（Al Sandrock）出現(xiàn)了。態(tài)度悲觀的桑德洛克留著一頭濃密的黑發(fā)，而且渾身散發(fā)著一股科學家的瘋狂勁兒。他是百健公司神經學研發(fā)部的負責人，而且迫不及待地要向他的新老板介紹adu。這個抗體源自于瑞士老年捐獻者的免疫細胞所傳達出的基因信息，這些捐獻者的身體尤其健康，而且思維敏捷。這種方法憑借的是一種直覺，換言之，可以讓這些人在進入老年之后還能思維敏捷的東西，同樣可以幫助阿爾茨海默氏癥的患者保持記憶不會喪失。