????“其中不乏一些狂熱情緒?！倍趴舜髮W(xué)（Duke）神經(jīng)認(rèn)知紊亂治療項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人穆拉利·多雷斯瓦米（P. Murali Doraiswamy）說(shuō)，百健公司的發(fā)現(xiàn)同樣給他留下了深刻印象。生物技術(shù)領(lǐng)域里的一位知名博主對(duì)當(dāng)前這種情緒的診斷結(jié)論是：“欣快癥”。

????甚至連行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手似乎也感到精神振奮、印象深刻。輝瑞公司神經(jīng)科學(xué)部門(mén)的首席科學(xué)官邁克爾·埃勒斯（Michael Ehlers）把這些數(shù)據(jù)描述為該領(lǐng)域多年來(lái)最大的突破之一。為了能夠聽(tīng)到有更多的人談?wù)?，百健公司的這種藥物已經(jīng)得到了整個(gè)阿爾茨海默氏癥研究領(lǐng)域的認(rèn)可。許多人都表示，在經(jīng)歷了多年的失敗和錯(cuò)誤嘗試之后，我們終于迎來(lái)了一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

????不過(guò)，我們能夠走到今天，并非歸功于一家公司的努力，而是兩家公司共同努力的結(jié)果：首當(dāng)其沖的是百健公司，這家擁有大量現(xiàn)金的后來(lái)者對(duì)另外一家生物技術(shù)公司研發(fā)的單一藥物寄予了厚望；另外一家則是擁有139年歷史的禮來(lái)公司，它花費(fèi)了26年時(shí)間，并且耗費(fèi)巨額資金去追求一個(gè)難以捉摸的目標(biāo)，這項(xiàng)工作基本上是在公司自己的研究實(shí)驗(yàn)室里完成的。它們?cè)谥扑庮I(lǐng)域共同演繹了一個(gè)“龜兔賽跑”的故事，但是過(guò)程更為曲折。從目前來(lái)看，似乎是兔子取得了勝利。

????阿爾茨海默氏癥屬于絕癥，它會(huì)讓患者慢慢失去記憶，以及生活的獨(dú)立性，目前患阿爾茨海默氏癥的美國(guó)人達(dá)530萬(wàn)。到2025年，隨著“嬰兒潮”的一代人步入老年，以及他們的壽命越來(lái)越長(zhǎng)，這個(gè)數(shù)字有可能上升至800萬(wàn)人。到2050年，這個(gè)數(shù)字有可能繼續(xù)擴(kuò)大近三倍，而更廣泛意義上的人口預(yù)計(jì)增長(zhǎng)近25%。

????重要的是，阿爾茨海默氏癥還是美國(guó)花費(fèi)最昂貴的慢性病。2014年，這部分病患的護(hù)理費(fèi)用—其中大部分由聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)（Medicare）和醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃（Medicaid）承擔(dān)—為2,140億美元。阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)（Alzheimer's Association）預(yù)計(jì)，如果目前的趨勢(shì)繼續(xù)下去，到2050年這個(gè)數(shù)字將會(huì)達(dá)到1.1萬(wàn)億美元。

????長(zhǎng)期以來(lái)，這些數(shù)字一直吸引著許多制藥公司。在它們看來(lái)，這個(gè)嚴(yán)峻的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)是一個(gè)尚未開(kāi)發(fā)的巨大機(jī)遇。禮來(lái)公司深知其中的潛能，但是在1989年公司聘請(qǐng)南加州大學(xué)（University of Southern California）的博士后研究員帕特里克·梅（Patrick May）開(kāi)展這種疾病的研究工作時(shí)，公司對(duì)如何利用這個(gè)潛能還不是非常清楚，只有一個(gè)模糊的概念。

????大約在一個(gè)多世紀(jì)以前，德國(guó)的精神病學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）對(duì)他的病人奧古斯特·德特爾（Auguste Deter）特殊的精神狀態(tài)產(chǎn)生了興趣，這位51歲的婦女似乎過(guò)早地失去了記憶。當(dāng)時(shí)，衰老自然而然地被視為老齡化的一部分，德特爾在偶爾清醒時(shí)告訴這位醫(yī)生：“我不知道我是誰(shuí)?！钡沁@樣的情況對(duì)于德特爾而言似乎發(fā)生的過(guò)早了。當(dāng)?shù)绿貭栍?906年去世時(shí)，阿爾茨海默解剖了她的大腦：大腦已經(jīng)出現(xiàn)了一定程度的萎縮，而且出現(xiàn)病變的腦組織在神經(jīng)元及其周?chē)霈F(xiàn)了明顯的斑塊。這些沉積物—后來(lái)人們按照其特點(diǎn)稱(chēng)之為淀粉樣斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)（或tau）—被視為患上阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志。

????盡管有了這個(gè)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，但是制藥行業(yè)并未對(duì)這種疾病引起重視，直到70年后，研究人員才開(kāi)始認(rèn)識(shí)到，阿爾茨海默氏癥并非是一種罕見(jiàn)的現(xiàn)象，而是造成人類(lèi)癡呆的主要原因。

????因?yàn)殚_(kāi)發(fā)出抗抑郁藥物百憂解（Prozac）而獲得巨額現(xiàn)金回報(bào)的禮來(lái)公司為這種疾病投入了一定的研究資金，到1995年公司發(fā)現(xiàn)了一種名為酸諾美林（xanomeline）的分子，公司認(rèn)為它有可能讓癡呆患者恢復(fù)記憶。禮來(lái)公司的市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)部門(mén)為這個(gè)前景感到興奮不已，于是游說(shuō)管理層收購(gòu)阿洛伊斯·阿爾茨海默童年時(shí)在巴伐利亞的家，這是一幢位于德國(guó)馬克特布賴(lài)特（Marktbreit）、并且由常青藤覆蓋的小屋，營(yíng)銷(xiāo)團(tuán)隊(duì)希望借此作為該藥的發(fā)布地。但是后來(lái)這個(gè)藥物在臨床測(cè)試中失敗了。

????奇怪的是，早期的候選藥物并沒(méi)有把注意力集中在阿爾茨海默醫(yī)生在他的病人身上發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)異常的大腦沉積物上，即淀粉樣斑塊和tau。40年的研究仍然未能使其中的任何一種沉積物對(duì)該疾病的研究產(chǎn)生作用，但是有一種理論卻成為了主流。這個(gè)被稱(chēng)為淀粉樣蛋白假說(shuō)的理論認(rèn)為，當(dāng)通常經(jīng)由大腦循環(huán)的蛋白質(zhì)β-淀粉樣蛋白開(kāi)始集聚時(shí)—這要么是因?yàn)楫a(chǎn)生的過(guò)多，要么是因?yàn)閺倪@個(gè)器官當(dāng)中清除的不夠多—阿爾茨海默氏癥患者的體內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)病變。這種淀粉樣蛋白通過(guò)集聚在神經(jīng)元周?chē)纬砂邏K，導(dǎo)致神經(jīng)鍵紊亂并且抑制細(xì)胞工作。由此又導(dǎo)致神經(jīng)元上負(fù)責(zé)基本細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)tau出現(xiàn)問(wèn)題。由于這些斑塊和tau的“纏結(jié)”在大腦當(dāng)中擴(kuò)散，造成神經(jīng)元死亡，而且越來(lái)越多的精神活動(dòng)開(kāi)始消失。

????帕特里克·梅是這個(gè)領(lǐng)域中率先提出支持這個(gè)見(jiàn)解的人之一。起初，他的團(tuán)隊(duì)在偶然間發(fā)現(xiàn)了一種化合物，他們起名為L(zhǎng)Y-411575，這種化合物在小白鼠身上的測(cè)試效果非常好，梅確信它終有一天會(huì)被記入進(jìn)醫(yī)學(xué)教科書(shū)里。但是當(dāng)他們用這種化合物在狗身上做實(shí)驗(yàn)時(shí)，卻導(dǎo)致狗的腸胃道系統(tǒng)充滿(mǎn)了粘液。這種化合物失敗了。這樣的實(shí)驗(yàn)發(fā)生了一次又一次，當(dāng)他對(duì)以淀粉樣蛋白為目標(biāo)的分子產(chǎn)生希望后，這種分子要么是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段失敗，要么是在人類(lèi)測(cè)試階段失敗。

????不過(guò)，他們最終迎來(lái)了semagacestat。這個(gè)通過(guò)初期測(cè)試檢驗(yàn)的藥物是禮來(lái)公司在阿爾茨海默氏癥治療領(lǐng)域第一次取得真正意義上的成功。除了會(huì)導(dǎo)致一些皮疹外，這個(gè)藥物似乎沒(méi)有其他任何副作用。2008年，也就是梅在禮來(lái)公司工作了近20年之后，他的小組啟動(dòng)了禮來(lái)公司在阿爾茨海默氏癥領(lǐng)域的第一次大規(guī)模階段3實(shí)驗(yàn)。通常，階段3的研究是人類(lèi)藥物實(shí)驗(yàn)過(guò)程當(dāng)中規(guī)模最大、耗資最高的階段，這次實(shí)驗(yàn)涉及31個(gè)國(guó)家/地區(qū)的2,600名參與者，公司將對(duì)他們開(kāi)展為期21個(gè)月的研究。

????實(shí)驗(yàn)開(kāi)展兩年之后，禮來(lái)公司接到了該研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)立安全督查的電話。實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)了一個(gè)問(wèn)題：服用這種藥物的參與者在認(rèn)知測(cè)試中的得分比那些服用安慰劑的患者還要低。Semagacestat似乎加快了參與者的病情。這次實(shí)驗(yàn)結(jié)束了。

????“我們感到震驚?！倍Y來(lái)公司時(shí)任阿爾茨海默氏癥項(xiàng)目的醫(yī)藥主管埃里克·西默斯（Eric Siemers）說(shuō)?！叭绻皇菦](méi)有奏效，我們其實(shí)早已經(jīng)對(duì)這樣的可能性做好了準(zhǔn)備，但這個(gè)結(jié)果卻是我們根本沒(méi)有預(yù)料到的。我們感到傷心不已?！?/p>

????梅的妻子在這個(gè)消息宣布前的幾個(gè)月意外去世，為此梅說(shuō)，唯一的安慰是她沒(méi)有看到自己21年的努力化為泡影?！斑@個(gè)消息令人絕望?！彼f(shuō)?！昂?jiǎn)直令人絕望。”

????當(dāng)喬治·斯坎格斯（George Scangos）于2010年7月進(jìn)入百健公司時(shí)，阿爾茨海默氏癥治療藥物的研發(fā)迎來(lái)了曙光。生物學(xué)家斯坎格斯是一名博士后研究員，他因?yàn)閹椭瓿闪说谝粋€(gè)在老鼠身上的轉(zhuǎn)基因而登上了《紐約時(shí)報(bào)》（New York Times）的頭版頭條。在20世紀(jì)80年代末加入生物技術(shù)領(lǐng)域之前，他一直是位教授。

????不過(guò)，百健公司當(dāng)時(shí)面臨的挑戰(zhàn)更多的是來(lái)自于管理領(lǐng)域，而非學(xué)術(shù)領(lǐng)域。斯坎格斯接手的公司戰(zhàn)線拉得過(guò)長(zhǎng)，而且公司的科學(xué)家們致力于5個(gè)治療學(xué)領(lǐng)域的研究，導(dǎo)致百健看上去像是一家4倍于它的實(shí)際規(guī)模的制藥公司?！肮居刑嗟娜藳_著兩個(gè)人指手畫(huà)腳，告訴他們做什么，以及實(shí)現(xiàn)什么目標(biāo)?！彼f(shuō)。

????作為美國(guó)歷史上最悠久的獨(dú)立生物技術(shù)公司，百健因?yàn)橐幌盗兄委煻喟l(fā)性硬化癥的突破性的藥物而家喻戶(hù)曉。這讓斯坎格斯繼續(xù)投資該領(lǐng)域成為了天經(jīng)地義的事。他認(rèn)為，在腫瘤學(xué)和心血管領(lǐng)域展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)并非明智之舉，因?yàn)橐呀?jīng)有許多競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手在這兩個(gè)領(lǐng)域里取得了領(lǐng)先地位，于是他迅速關(guān)閉了這些項(xiàng)目。一個(gè)更加棘手的問(wèn)題是，如何應(yīng)對(duì)生物技術(shù)領(lǐng)域方興未艾的趨勢(shì)，即治療阿爾茨海默氏癥的努力，當(dāng)時(shí)的研發(fā)集中在瑞士的Neurimmune公司研發(fā)的單一的抗淀粉樣蛋白抗體aducanumab身上。

????對(duì)于百健公司而言，阿爾茨海默氏癥并非完全是自然科學(xué)領(lǐng)域。這個(gè)已經(jīng)讓規(guī)模更大、資金更加充裕的制藥公司困擾多年的疾病，從未在百健公司的戰(zhàn)略規(guī)劃中占據(jù)顯著位置。此外，包括禮來(lái)和輝瑞在內(nèi)的至少4家制藥公司正在積極致力于研究以淀粉樣蛋白為目標(biāo)的抗體，而百健公司也不例外?？梢灶A(yù)見(jiàn)，百健有可能會(huì)成為第五家沖過(guò)終點(diǎn)線的公司。

????百健完全有可能成為又一家在某個(gè)最終未能成功上市的產(chǎn)品上投入巨資的公司，通常開(kāi)發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的普通藥物的平均開(kāi)銷(xiāo)是15億美元，并且耗時(shí)達(dá)15年。不過(guò)，人們的腦海中還時(shí)常浮現(xiàn)出2001年Elan公司在該領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)所遭遇到的災(zāi)難性結(jié)果。當(dāng)時(shí)這家愛(ài)爾蘭公司[因?yàn)楣颈惶幏剿幹扑幑景倮撸≒errigo）收購(gòu)]向病人注射了一種β-淀粉樣蛋白，理論上而言它會(huì)刺激免疫系統(tǒng)對(duì)斑塊產(chǎn)生反應(yīng)。當(dāng)6%的臨床實(shí)驗(yàn)參與者患上了腦膜腦炎時(shí)，人們的希望破碎了，因?yàn)檫@是大腦和脊髓出現(xiàn)的一種嚴(yán)重炎癥。

????研究人員已經(jīng)分裂為了兩派—一派人希望把注意力集中在β-淀粉樣蛋白上（大家稱(chēng)之為“BAP派”），另外一派人認(rèn)為tau是最有價(jià)值的目標(biāo)（大家稱(chēng)之為“tau派”）—每一種新的淀粉樣蛋白藥物的失敗只會(huì)加深兩派的分歧。逐漸地，科學(xué)界的評(píng)論人士開(kāi)始抱怨，阿爾茨海默氏癥的研究偏離了軌道，而且數(shù)十年的努力以及數(shù)十億美元的投資全都打了水漂，因?yàn)樗鼈兌㈠e(cuò)了目標(biāo)。

????14年前，當(dāng)斯坎格斯還在拜耳公司（Bayer）工作時(shí)，他曾經(jīng)短暫地研究過(guò)阿爾茨海默氏癥。“如果認(rèn)為我對(duì)這個(gè)問(wèn)題有深刻認(rèn)識(shí)，那真是自欺欺人了?！爆F(xiàn)在他說(shuō)道，“但是你還得下番賭注才行?！?/p>

????就在這時(shí)，阿爾·桑德洛克（Al Sandrock）出現(xiàn)了。態(tài)度悲觀的桑德洛克留著一頭濃密的黑發(fā)，而且渾身散發(fā)著一股科學(xué)家的瘋狂勁兒。他是百健公司神經(jīng)學(xué)研發(fā)部的負(fù)責(zé)人，而且迫不及待地要向他的新老板介紹adu。這個(gè)抗體源自于瑞士老年捐獻(xiàn)者的免疫細(xì)胞所傳達(dá)出的基因信息，這些捐獻(xiàn)者的身體尤其健康，而且思維敏捷。這種方法憑借的是一種直覺(jué)，換言之，可以讓這些人在進(jìn)入老年之后還能思維敏捷的東西，同樣可以幫助阿爾茨海默氏癥的患者保持記憶不會(huì)喪失。