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中國基因的活力
????作者：姜渭漁 ????初秋的杭州也許是世界上最美麗的地方之一。市區(qū)中心的西湖經(jīng)過近年來的污染治理，綠波蕩漾，楊柳依依，潺潺流水吸納了市區(qū)的喧囂。西湖邊上的黃龍飯店來來往往的轎車川流不息，來自世界十多個國家的人類基因組的科學(xué)家和中國各地科學(xué)家以及企業(yè)家風(fēng)塵仆仆，這里將舉行國際基因組學(xué)與生物技術(shù)研討會。 ????楊仲毅，這個瘦瘦的小伙子提著一個陳舊的旅行包，操一口濃重的浙東山區(qū)的口音也到這里來報到了。小伙子五年前畢業(yè)于中國科學(xué)院的遺傳研究所，當(dāng)時中國的基因研究還是不那麼引人注目的冷門學(xué)科，北京找不到合適的工作單位，便接受家鄉(xiāng)企業(yè)的邀請回到了浙江臺州的老家。在浙江海正藥業(yè)股份有限公司做一名車間主管，并且一干就是五年。楊仲毅告訴記者，他所在的藥業(yè)公司是生產(chǎn)化學(xué)藥的，和他的專業(yè)關(guān)系不大。這兩年生物基因技術(shù)和此類藥品的研究開發(fā)進展很快，公司要追蹤最新的技術(shù)進步狀況，尋找藥品開發(fā)的投資機會。因此他從一個默默無聞的車間主任成為公司經(jīng)理的得力助手。 ????這次在杭州舉行的國際研討會由楊仲毅的浙江老鄉(xiāng)楊煥明主持。雖然兩個與會者都是浙江人，又都姓楊，但是楊煥明如今卻是中國基因組研究的第一號人物。楊煥明現(xiàn)在的官方和各種民間職務(wù)可以列出一長串，最主要的是中國科學(xué)院遺傳研究所人類基因組中心主任和民營官助的北京華大基因研究中心主任兩個職務(wù)。 ????楊煥明出身在中國東南沿海溫州市屬下的一個叫樂清的小鎮(zhèn)。這里山清水秀，人杰地靈，歷史上曾經(jīng)產(chǎn)生過號稱中國第一山水詩人的謝靈運，和著名學(xué)者郭璞等許多文人墨客。然而如今溫州人卻以中國的猶太商人而為人們所熟知。溫州的紐扣占世界紐扣總銷售量的 90%，溫州的小餐館更是可能出現(xiàn)在世界的任何一個角落。這個偏于中國東南一隅的城市是中國民營經(jīng)濟最活躍的地方，許多中國人都不太會相信，通向溫州的鐵路，以及溫州機場都是以民營投資為主建設(shè)起來的。正是這樣的土地孕育了楊煥明這樣具有商業(yè)潛質(zhì)的科學(xué)家。 ????世界對于人類基因組研究的重視開始于 1986 年。這是由人類治療疾病需求而發(fā)展起來的一門科學(xué)。美國科學(xué)家杜柏克指出，人類基因組研究是腫瘤研究的轉(zhuǎn)折點，因為腫瘤不是單基因變異問題，而是多基因的變異問題，是基因組的問題。許多科學(xué)家認為這是人類基因組學(xué)的第一份標(biāo)書。而中國對此的重視則開始于著名的遺傳學(xué)家談家楨教授。1997 年 7 月談教授給江澤民主席寫了一封"中國基因工程研究產(chǎn)業(yè)化現(xiàn)狀和對策"的長信，江澤民對此作了批示。這一切雖然比發(fā)達國家晚了大約 10 年時間，但在中國的起步速度很快。當(dāng)年冬天中國科學(xué)院遺傳所開始籌劃成立人類基因組研究中心，楊煥明被聘任為中心主任。隨后留學(xué)海外的基因研究科學(xué)家于軍、汪建、劉斯奇等人加盟，而形成一個優(yōu)秀的團隊。 ????中心建立之初的艱難是顯而易見的，資金匱乏，人才短缺。在遺傳所的支持下，他們首先申請了"云南耐熱菌"測序的科學(xué)課題，爭取到中科院少量的重點項目經(jīng)費，并以此名義用賒賬的方式購買了叁臺價格昂貴的測序儀，由此拉開了中國基因測序的序幕。而更進一步，參加"國際測序俱樂部"，并進而融合技術(shù)，分享成果才是楊煥明的真正目標(biāo)。很快楊煥明的團隊用自己的初步成果贏得了國際人類基因組計劃的認可。1999 年 9 月 1 日在倫敦舉行的第五次人類基因組測序戰(zhàn)略會議上，確定中國加入人類基因組計劃并承擔(dān)1% 的測序任務(wù)。 ????任務(wù)接下來了，經(jīng)費尚無來源，等待上級撥款顯然沒譜。中科院遺傳所每年研究經(jīng)費總共不過 500 萬元左右，僅僅是"吃飯錢"而已。而承擔(dān) 1% 測序項目任務(wù)少說也得 3,000 萬以上，并且任務(wù)的時間限定就是一年。到時候拿不出產(chǎn)品不僅將使中國科研形象大大受損，并且將影響整個人類基因組計劃的進程。這時溫州人的商業(yè)才能發(fā)揮了作用。楊煥明的家鄉(xiāng)樂清市的父老鄉(xiāng)親不僅為這個家鄉(xiāng)的才子感到驕傲，而且看到了基礎(chǔ)研究背后可能存在的巨大商機，他們毫不猶豫地掏出了 800 萬人民幣。楊煥明和其它幾個創(chuàng)始人用自己科研轉(zhuǎn)讓費又集資了 500 萬元，一個民營的非贏利的研究機構(gòu)─北京華大基因研究中心誕生了。 ????測序項目正式啟動后不久，國家對項目的支持也開始落實。為順利完成測序任務(wù)并開展進一步研究，分別在北京和上海組建了國家人類基因組北方中心和南方中心。這樣 1% 的測序任務(wù)由華大，北方中心，南方中心叁家共同協(xié)作完成，其中華大占 55%，南北兩個中心共占 45%?？萍疾亢椭锌圃汗矒艹隹蒲薪?jīng)費 4,500 萬元，由叁家機構(gòu)根據(jù)測序任務(wù)量分享費用。 ????測序工作進行的十分順利，2000 年 5月， 中國叁家科研單位通力合作，提前保質(zhì)保量地完成了所負責(zé)區(qū)域的"工作框架圖"的繪制。同年 6 月 26 日，美、英、日、法、中六國同時宣布人類基因組"工作框架圖"繪制完成。這項劃時代的貢獻實現(xiàn)了人類在基因?qū)哟紊蠈ψ陨淼恼J識。一時間各種媒體夸張式的宣傳鋪天蓋地，甚至有媒體以"人類基因圖譜繪制，你可以活到 1,200 歲"為通欄標(biāo)題。 ????中國大陸 A 股市場也隨之作出了強烈反應(yīng)。和基因研究開發(fā)相關(guān)的公司，甚至整個生物制藥板塊紛紛飄紅，不少股票直沖漲停板。面對各種各樣的炒作，楊煥明倒顯得較為冷靜。他不止一次地向人們解釋，人類基因組計劃的成功對生命奧秘的研究的確向前大大邁出了一步。但是千萬別忘記，自然界用 40 億年的時間造就了人類這樣一個復(fù)雜的生命體，我們對基因的真正了解還太少太少，自以為是將會受到自然的懲罰。在接受采訪中，他還對某些不成熟的基因治療，轉(zhuǎn)基因食品等問題表示了深深的憂慮。 ????正是出于對生命現(xiàn)象和自然偉力的敬畏，楊煥明作為中國基因研究的主導(dǎo)人物之一，極力倡導(dǎo)生物資源的序列化、產(chǎn)權(quán)化、產(chǎn)業(yè)化研究。為充分保護、利用和開發(fā)生物資源奠定堅實的基礎(chǔ)。請注意，這里首先提到的是保護，其次才是因勢利導(dǎo)的利用，最后是水到渠成的開發(fā)。正是基于這種思想，楊煥明領(lǐng)導(dǎo)的華大集團，在中國建立了最強大的 DNA 測序技術(shù)平臺，擁有世界上最先進的測序儀 81 臺，日測序能力達到 7 萬個反應(yīng)，可產(chǎn)出近 3,000 萬個個基。它們還擁有世界一流的生物信息處理系統(tǒng)和中國最大的生物信息數(shù)據(jù)庫，擁有中國運算速度最快，存儲量最大的曙光計算機系統(tǒng)。目前他們正在研究的 20 個重大項目，涉及人類基因、水稻基因、家豬基因、藥物開發(fā)篩選等多個領(lǐng)域。正如他們自己所說，華大基因?qū)⒊蔀?20 世紀(jì)中國生命科學(xué)和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主力軍。 ????中國生物基因研究領(lǐng)域有北楊南陳之說。北楊自然是指北京的楊煥明。南陳是指在上海的陳竺。其實這種說法是不準(zhǔn)確的，就籍貫來說，楊煥明和陳竺都是南方人，就工作地點來說，如今陳竺最主要的職務(wù)已在北京，任中國科學(xué)院副院長，并且主管生物科學(xué)研究，如今是楊煥明的頂頭上司。陳竺在中國有成就的科學(xué)家中是比較年輕的少壯派。1989 年在法國獲博士學(xué)位，回國后在上海第二醫(yī)科大學(xué)做教授，兼任上海血液研究所所長，和國家人類基因組南方研究中心主任。如果說楊煥明的團隊和國際人類基因組計劃是客觀上把握人類基因的排序，構(gòu)建人類基因圖譜的框架，那麼，陳竺領(lǐng)導(dǎo)的團隊則側(cè)重于從微觀的角度，深入到人類致病基因的靶點，從基因功能的角度尋找突破口。 ????在這一次杭州人類基因組國際研討會上，陳竺可謂來亦匆匆，去亦匆匆。頭一天晚上 9 點多下飛機，第二天上午做了一個多小時演講，隨后立即便 回北京了。但是就是這一個多小時仍然給與會的中外科學(xué)家留下了深刻的印象，報告的主題是"急性早幼粒細胞白血病─腫瘤基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控療法的模型。"陳竺流暢的英文演講和解答，并配以簡 明了的幻燈資料介紹，提出了一種創(chuàng)造性的基因療法：讓惡性細胞改邪歸正的教育療法。在大量實驗室研究和臨床實踐的基礎(chǔ)上，陳竺提出用砒霜治療白血病的方案已在美國通過了叁期臨床實驗，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)產(chǎn)品正式上市，為中國中藥通過主流渠道直入國際市場闖出了一條新路。 ????陳竺領(lǐng)導(dǎo)的國家人類基因組南方研究中心，座落在上海浦東張江高科技園的生物園區(qū)。這是中國目前規(guī)模最大，條件最好，集聚生物基因技術(shù)企業(yè)最多的高科技園區(qū)。和華大中心相比，南方中心的官方色彩較濃。其初始資金來源于科技部，上海市科委和上海的一些醫(yī)療科研單位。后續(xù)資金主要來自國家"863""973"計劃以及國家自然科學(xué)基金和科技部的創(chuàng)業(yè)基金。南方中心也承擔(dān)了一小部分人類基因組的測序，但更主要的集中于疾病基因組平臺和功能基因組平臺的建設(shè)與研究。它的遺傳學(xué)研究部和功能基因組部最有特色，目前已在國內(nèi)率先建立了應(yīng)用微衛(wèi)星標(biāo)記進行全基因組掃描分型的技術(shù)體系，成功定位了若干單基因遺傳性疾病相關(guān)的人類染色體區(qū)域，并初步找到了一些突變基因。還對人類造血、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的出現(xiàn)過程和發(fā)育調(diào)控取得了某些進展。用陳竺的話來說，人類基因組測序只是展示生命的天書，這是一個偉大的進步，但是更重要的是讀懂這本天書。并且這本天書又過于復(fù)雜，我國目前的人力和財力的投入都很有限，只能遵循"有所為，有所不為"的方針，把更多的力量放在基因組功能的研究上，把枯燥的 DNA 語言與藥物開發(fā)，基因治療等結(jié)合起來，為人類的健康生活做出貢獻。 ????談到中國基因的產(chǎn)業(yè)化，不能不到上海的聯(lián)合基因科技（集團）有限公司去看一看。這是一家號稱中國目前規(guī)模最大的基因組研究、應(yīng)用和產(chǎn)品開發(fā)企業(yè)，據(jù)稱資產(chǎn)規(guī)模超過 10 億元人民幣。該公司由復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)院院長毛裕民領(lǐng)銜。旗下?lián)碛屑蚩寺y序，基因數(shù)據(jù)庫檢索，基因芯片，生物信息分析，基因功能研究，基因?qū)＠W(wǎng)絡(luò)服務(wù)等一系列下屬企業(yè)。中國大陸的主要新聞媒介幾乎都登載過該公司的研究和產(chǎn)業(yè)化進程的情況，但稍微深入的采訪就發(fā)現(xiàn)實際狀況遠不是宣傳的那麼樂觀。 ????聯(lián)合基因最引為自豪的，并花了很大財力克隆出幾千條人類全長新 cDNA，并且同時在國內(nèi)國外申請了幾千項基因藥物發(fā)明專利，但是遺憾的是，這些發(fā)明專利至今沒有一項獲批準(zhǔn)。順便說一句，美國專利局已批準(zhǔn)了 2,000 多個基因克隆方面的專利，而即使這些批準(zhǔn)了的專利，絕大多數(shù)離產(chǎn)業(yè)化的距離還十分遙遠。然而就是這些尚未獲得專利權(quán)的基因，卻獲得了一些機構(gòu)的認可。2001 年 6 月，聯(lián)合基因以兩條自主產(chǎn)權(quán)的基因作質(zhì)押，獲得了上海銀行 1,000 萬元人民幣的貸款。 ????聯(lián)合基因成功融資的實例還有，2000年 8 月 28 日以基因芯片技術(shù)作價 2.5 億人民幣，公司稱這一合作創(chuàng)造了中國單項技術(shù)作價之最。廣東肇慶星湖生物科技股份公司出現(xiàn)金 2.5 億元人民幣，共同成立中國最大的芯片公司，這一合作曾經(jīng)給作為上市公司的星湖科技帶來一時的風(fēng)光。但是細心的股票投資者發(fā)現(xiàn)，這項投資還有一條重要的附加條款，聯(lián)合基因必須保證星湖科技的投入資金回報率不低于 20%，低于此數(shù)由聯(lián)合基因補償。目前在全球范圍的生物基因的產(chǎn)業(yè)化尚處于探索階段，美國兩千多家較有規(guī)模的生物技術(shù)公司贏利的只有 20 多家，盈利比率為 1% 左右。中國國內(nèi)的不少專家也認為，基因芯片作為基因產(chǎn)業(yè)過程中的一個努力方向是值得探索的。但是目前科學(xué)發(fā)展的階段，無論將其用于醫(yī)療診斷或者藥物篩選都還離產(chǎn)業(yè)化有相當(dāng)?shù)木嚯x。采訪中我們無法得到聯(lián)合基因保證的資金回報率的收入來源。 ????在杭州召開國際基因組學(xué)研討會期間，杭州九源基因工程有限公司也派出了一名副總經(jīng)理參加了會議。這是一家公司成立于 1993 年的基因工程公司，96 年在國內(nèi)第一家研制成功快速生長白細胞的基因特效物"吉粒芬"（RHG─CSF）。當(dāng)時由于質(zhì)量可靠，價格較國外產(chǎn)品低，很快占有全國同類產(chǎn)品 20% 的市場份額。但是近年由于同類產(chǎn)品增多，競爭激烈，目前正面臨價格下降，市場占有率下降的雙重擠壓。他們現(xiàn)在正打算在生物基因藥物方面做新的探索。據(jù)介紹。該公司目前正在開發(fā)的有 6 個品種，2 個處于前期調(diào)研階段，1 個處于臨床前研究，3 個處于試驗室階段。他們正受到資金不足，研究力量不夠等多方面的制約。但是這位副總經(jīng)理還是顯得很有信心，他認為再堅持兩到叁年，他們的開發(fā)將會取得突破性成果。他說，藥物開發(fā)急不得，不管是化學(xué)藥還是生物基因藥，都要一個試驗一個試驗地做，每期臨床還要有一個相當(dāng)長的觀察周期，他們有耐心慢慢積累。 ????中國目前有幾百個象杭州九源基因工程公司這樣的生物技術(shù)企業(yè)。企業(yè)規(guī)模都不大，但在某一技術(shù)領(lǐng)域有自己的特長，并形成了一些可以真正進入市場的產(chǎn)品。據(jù)統(tǒng)計，中國目前已有包括促紅細胞生成素、干 素、人胰島素、集落刺激因子等18 個基因工程藥物和疫苗投放市場。人工血液制品項目完成實驗室和小試研究，進入中試開發(fā)階段。新型治療性乙肝疫苗已獲得國家專利，并已進入國際專利（歐洲）實質(zhì)性審查階段。其它還有幾十種新生產(chǎn)品處于不同的研制階段。 ????資料顯示至 2000 年末，中國生物基因類藥物的年產(chǎn)值已達 72 億人民幣。有專家預(yù)測，未來若干年內(nèi)，這個產(chǎn)業(yè)在中國的年均增長率將不低于 12%。盡管這些數(shù)據(jù)和發(fā)達國家相比，還有很大差距，但是序幕已經(jīng)拉開，高潮還會遠嗎？ 相關(guān)稿件
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