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????第一種利用干細胞的重要療法即將誕生，科學(xué)家的夢想將提前實現(xiàn)

????作者: David Stipp

????得克薩斯州鍋柄狀地區(qū)平坦、多沙，看上去和社會上有關(guān)人類干細胞的大討論毫無關(guān)系。但要想了解干細胞會怎樣改變醫(yī)學(xué)，最好去得克薩斯州達爾哈特鎮(zhèn)附近的一家農(nóng)場看看。農(nóng)場的主人羅伯特?揚（Robert Young）是美國首批利用干細胞修復(fù)受損心臟臨床試驗的第 3 號病人。揚生活的變化表明，心臟病治療有望取得重大進步，這是一項可以說與搭橋手術(shù)同等重要的突破。果真如此，在有關(guān)干細胞的爭論（比如加州選民最近向干細胞研究注資 30 億美元的決定是否有意義）遠未結(jié)束之前，干細胞醫(yī)學(xué)時代就要到來了，大大早于人們的預(yù)期。

????揚 68 歲，患有極嚴(yán)重的心臟病，在同疾病的斗爭中節(jié)節(jié)敗退。醫(yī)生多次疏通他的主冠狀動脈，但每次手術(shù)過后都很快再次變得狹窄。1998 年以來，他做了 4 次心臟搭橋手術(shù)，植入了 9 根管狀支架，將動脈血管撐開; 他還做了至少 24 次氣囊血管成形術(shù)，手術(shù)從股動脈插入導(dǎo)管，疏通連接心臟的脈管。盡管如此，揚的心臟還是每況愈下。過去幾年，隨著健康不斷惡化，他已經(jīng)養(yǎng)不了他 2,700 英畝牧場上的牛群了。2004 年 1 月，他胸痛加劇，一天要吃 15 片硝酸甘油片。盡管如此，他連 100 碼也走不了，呼吸困難和針刺般的疼痛讓他寸步難行。醫(yī)生認(rèn)為他已經(jīng)無法可醫(yī)。

????至少是無常法可醫(yī)了。2004 年 2 月份，羅伯特 揚飛往波士頓，參加一次意義重大的干細胞試驗，主持試驗的是圣伊麗莎白博愛醫(yī)療中心（Caritas St. Elizabeth's Medical Center）心臟病專家道格拉斯?洛索多（Douglas Losordo）。研究人員從病人的血液中分離出“成人干細胞”，再以類似血管整形術(shù)的方法植入受損心臟。他們相信，這些干細胞能形成新的血管，向極度缺氧的心肌供血（心臟病除了使心肌壞死，還能造成大片心肌受損，受損的心肌急需空氣。改善供血就能使其恢復(fù)活力，進而提高心臟的收縮力）。不是所有受試病人都得到了這項治療，有些病人的心臟注射的是安慰劑─實際上是病人自己的血清。這是一次盲法試驗，治療是否對揚最終有效，來年研究完成后才能知曉。

????但是，揚已經(jīng)變了一個人。妻子蘿比（Ruby）說，近來，他一天要走動 14 個小時，查看玉米收割。有次她一不注意，丈夫居然爬到 30 多米高的倉庫上檢查。他玩起來也很起勁。幾個月前，他在得州南部冒著 45℃ 的高溫打鴿子，返回途中車拋了錨，他步行了近 5 公里。他說，那次治療過后沒多久，“我的胸就不疼了，想做什么都行”，也不再服用硝酸甘油片。

????當(dāng)然，表面上的奇跡還不能說明問題，揚的好轉(zhuǎn)也可能是曇花一現(xiàn)。實際上，臨床試驗中注射了安慰劑的那些患者一般都有好轉(zhuǎn)的感覺，心絞痛也有所減輕，因為安慰劑效應(yīng)有助于緩解疼痛。但是，很難認(rèn)定揚的顯著好轉(zhuǎn)全系心理作用，與病情改善無關(guān)。而且，2001 年以來，全球干細胞修復(fù)受損心臟的臨床試驗已經(jīng)搞了至少 12 次，其中幾次已經(jīng)完成，結(jié)果很樂觀。休斯頓得州心臟研究所（Texas Heart Institute）的心臟病專家埃默森?佩林（Emerson Perin）透露，在 2003 年公布的巴西一次小型研究中，大約有75% 的嚴(yán)重心臟病患者在植入干細胞后有了“非常明顯的好轉(zhuǎn)”。佩林指導(dǎo)了這次研究活動。他還說: “他們可以慢跑，而且氣色很好”，這不是安慰劑效應(yīng)能做到的。

????但是，這些試驗已招致了科學(xué)家的尖銳批評，包括一些杰出人物，他們認(rèn)為心臟病專家就像莽撞的牛仔，對干細胞的臨床應(yīng)用操之過急。2004 年春天，《自然》雜志（Nature）上一篇由斯坦福大學(xué)干細胞研究先驅(qū)伊夫林?魏斯曼（Irving Weissman）與人合撰的報告警告說: 一哄而上搞試驗，“可能會給患者造成危險?！?/p>

????這些人的懷疑不無道理?？茖W(xué)家還不知道哪種成人干細胞對病變心臟的治療效果最好，甚至不知道植入的干細胞到底怎樣起作用（后面會談到這個問題），而且已出現(xiàn)了值得注意的跡象。在韓國的一次試驗中，病人冠狀動脈血管加劇狹窄，似乎與這類方法有關(guān)。另外在動物研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在心臟病發(fā)作后將干細胞注入心臟能形成微小的血凝，還會加重炎癥。

????最激烈的批評來自胚胎干細胞專家，對這些人來說，這種心臟病療法會帶來重大的政治影響。分離人體胚胎干細胞必然要破壞早期胚胎。成人干細胞（如用于心臟研究的干細胞）不會引起胚胎干細胞涉及的那些宗教和倫理問題。因此，心臟病研究給宗教保守派和胚胎干細胞的反對者提供了有利的材料，他們把研究結(jié)果視為無需胚胎干細胞的證據(jù) 。胚胎干細胞的支持者感到惱火，反駁說成人干細胞功能有限，不能實現(xiàn)他們預(yù)想的許多突破，而胚胎干細胞能形成人體的多種細胞，用途極為廣泛，包括治療帕金森氏病和在實驗室培養(yǎng)替代器官。不過眼下，成人干細胞心臟病療法看上去還是利大于弊。全國心肺血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute）的干細胞研究人員托侖?芬克爾（Toren Finkel）說: “人們會把這種療法推薦給父母。父母若患有嚴(yán)重的心臟病且毫無辦法，你會自然想到這種療法?！?/p>

????將干細胞植入心臟，聽上去挺危險，其實不然。在波士頓的試驗中，研究人員首先給病人注射生物技術(shù)巨頭安進公司（Amgen）生產(chǎn)的藥劑 Neupogen，刺激病人骨髓將干細胞釋放至血流，再將血液從靜脈抽出，送入分離機提取各種細胞，包括所需要的那些細胞，隨后將血液再輸回病人體內(nèi)。提取的細胞通過百特醫(yī)療用品公司（Baxter Healthcare）的一種裝置進行篩選，分離出一小部分名叫“CD34 細胞”的干細胞，它能生成多種血細胞和一種細微血管，即毛細血管。這些特殊細胞被妥善保存在拇指大小的試管中。此時患者已在手術(shù)室里被麻醉，但意識仍然清醒。醫(yī)生將一根細長導(dǎo)管由股動脈接入心臟，用強生（Johnson & Johnson）下屬 Cordis 公司生產(chǎn)的設(shè)備精確跟蹤導(dǎo)管的金屬頭，以三維方式顯示在電視屏幕上。Cordis 的這種設(shè)備是根據(jù)以色列的導(dǎo)彈跟蹤技術(shù)開發(fā)的，可繪制出處于“休眠”狀態(tài)的心肌部位。所謂“休眠”，是指心肌仍有活力，但因供血不足而無法伸縮。醫(yī)生將 CD34 細胞由導(dǎo)管注入到這些急需供血的部位。繪制心肌部位和注入干細胞一般需要兩個小時，病人第二天就能回家了。

????早期類似的研究顯示，這類療法能把心臟的收縮力提高 5%～30%。這聽起來很平常，但是，只要有一點改善就足以改變心臟病人的生活，那些疼痛得失去自理能力的病人就可以恢復(fù)正常。未來幾十年，人口老齡化加劇，會有極多患者的生活因這種療法而改變。美國心臟學(xué)會（American Heart Association）的資料表明，2001 年，美國心臟動脈栓塞的患者達 1,320 萬人。680 萬人患有心絞痛，500 萬人心力衰竭，他們的心臟越發(fā)虛弱，供血不足，產(chǎn)生疲勞、下肢浮腫和呼吸困難。令人意想不到的是，新療法盡管前景十分看好，卻沒帶來多少商業(yè)利益，這主要因為現(xiàn)階段首要的治療材料是病人的細胞，而不是帶專利的藥物或醫(yī)療設(shè)備。而且，這種治療方法借助當(dāng)前廣泛應(yīng)用的設(shè)備就能進行。不過，百特、Cordis 和波士頓科學(xué)（Boston Scientific）等心血管醫(yī)療器材制造商已向研究新療法提供贊助，以期擴大產(chǎn)品銷售。

????好幾家小公司也在銷售和開發(fā)相關(guān)產(chǎn)品。德國科隆附近的 Miltenyi Biotec 公司生產(chǎn)的材料和設(shè)備可用來分離用于心臟病研究的干細胞; 耶路撒冷的 Gamida-Cell 公司正在開發(fā)能使成人干細胞在植入病人心臟前在體外生長的產(chǎn)品; 溫哥華 Anormed 公司正在研發(fā)的藥物同安進公司的 Neupogen 相似，也能促使干細胞由骨髓轉(zhuǎn)移到血液。此外，至少有兩家公司，即巴爾的摩的Osiris Therapeutics 和紐約市的 Angioblast Systems，正致力于研究用“間充質(zhì)細胞”（骨髓中功能極多的一種干細胞）治療心臟病，也許會給干細胞研究帶來第一次轟動─請繼續(xù)往下看。

????干細胞療法市場存在猛烈擴大的潛力，眼下這個市場的主角可能是醫(yī)生。不足為奇，近年有如此多的醫(yī)生競相加入這場全球性競賽，從血液或骨髓中分離干細胞，將它們濃縮后植入患者受損的心臟。這場競賽開始于上個世紀(jì) 90 年代末，波士頓等地的初步研究顯示，成年干細胞能促進受損心肌長出新的毛細血管。到 2000 年，紐約醫(yī)學(xué)院皮耶羅?安維薩（Piero Anversa）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組公布了一項老鼠研究報告，證明骨髓中的成人干細胞能使受損心肌再生。人們早就想到，干細胞移植可以增加血液流量，至此又突然發(fā)現(xiàn)，它們原來還能再造受損的心臟。

????幾個月后，來自杜塞爾多夫大學(xué)、法蘭克福大學(xué)和漢諾威大學(xué)的三個德國醫(yī)生小組掀起了利用干細胞治療心臟病臨床試驗的熱潮。其他試驗接踵而來，中國、韓國和巴西都做了這種試驗。2003 年在美國，除了波士頓的道格拉斯 洛索多醫(yī)生，得州心臟研究所和哥倫比亞大學(xué)的醫(yī)生也開始了人體研究。

????2004 年春天，《自然》雜志發(fā)表了兩篇老鼠研究報告，其中一篇的作者之一正是斯坦福大學(xué)杰出的干細胞研究人員伊夫林 魏斯曼。報告反對移植成人干細胞可生成心肌的觀點，令人對這種療法的期望有所下降。然而，近來多項研究卻又支持心肌形成理論，2004 年 11 月美國心臟學(xué)會年會的一些論文也持此觀點。

????乍看起來，有關(guān)干細胞驚人效用的爭吵似乎是個學(xué)術(shù)問題。畢竟，不管它的機理是什么，只要能對患者有好處就行。但是，要了解這種療法的所有好處，就必須解決一些緊迫問題: 哪些細胞能派上用場？怎樣和何時植入這些細胞效果最好？對哪些患者最適用？除非干細胞療法的實踐者能更好地理解他們對病患究竟做了些什么，否則這些問題無法解決。

????目前，科學(xué)家們普遍認(rèn)為，CD34 等骨髓細胞能夠增加缺氧心肌的血流量。也許是這一點改善了揚這類患者的病情，但具體原因尚不清楚。也許這些細胞能變成毛細血管，也許既能變成毛細血管也能變成肌肉，也許能發(fā)出促進愈合的化學(xué)信號，也可能以上情況都有。最新研究表明，心臟自身含有可生成肌肉的“心臟干細胞”，有鑒于此，發(fā)出信號一說尤令人感興趣。植入的干細胞可能會發(fā)出化學(xué)求救信號，使那些“心臟干細胞”被激活，進入受損部位，再造損失的組織。心臟病醫(yī)生西爾維烏?伊泰斯庫（Silviu Itescu）是哥倫比亞大學(xué)干細胞研究的重要人物，他說該校近來的動物研究成果支持干細胞發(fā)出愈合信號的觀點。他的研究小組在老鼠身上誘發(fā)心臟病，然后植入一種叫“間充質(zhì)細胞母體”的成人干細胞治療損傷。這些細胞很快就消失了，但出現(xiàn)了新的血管和肌細胞。他說，即使間充質(zhì)細胞母體只存在了 48 小時，我們還是看到了明顯的新肌肉和新動脈誘導(dǎo)生長。這些細胞似乎留下了讓其它細胞精確執(zhí)行的修復(fù)指令。它們生成的血管，比 CD34 生成的毛細血管還大。伊泰斯庫還說: “如果小毛細血管也能改善心臟功能，不難想象，生成較大的動脈會有何影響?！?/p>

????伊泰斯庫熱衷于此也有商業(yè)原因，他是 Angioblast Systems 公司的創(chuàng)辦人之一，這是一家專門研究間充質(zhì)細胞母體的生物技術(shù)企業(yè)。間充質(zhì)細胞母體能夠促生軟骨、骨骼、脂肪、肌肉，功能很多。此外，它還有一個作用: 有望提供“現(xiàn)成”的細胞藥物，使醫(yī)生不必在每次治療中都從病人身上提取干細胞。這是因為，間充質(zhì)細胞母體與其他移植細胞不同，在不同人體間移植不會迅即產(chǎn)生排異反應(yīng)，可以將從同一骨髓捐獻者身上提取的間充質(zhì)細胞母體在實驗室里成百上千倍地增殖，再植入到心臟病患者體內(nèi)。如此一來，干細胞心臟修復(fù)就能像血管成形術(shù)一樣成為常規(guī)治療手段，病人無需住院就能完成治療。

????哥倫比亞大學(xué)研究小組打算在嚴(yán)重心臟病患者身上嘗試間充質(zhì)細胞移植。伊泰斯庫說: “也許他們（植入干細胞后）不必進行心臟移植了”。

????在奧西里斯公司（Osiris）和波士頓科學(xué)公司的贊助下，另一場對心臟病患者的間充質(zhì)細胞試驗預(yù)計很快將在約翰斯?霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins）進行。試驗給心臟病發(fā)作的患者靜脈注射干細胞，觀察干細胞緩解炎癥、保護心肌不受傷害和削弱的能力。研究人員期望這些細胞能找到心臟受損位置，而不必用導(dǎo)管輸送到心臟。為了準(zhǔn)備這次試驗，還做了一項動物研究，約翰斯?霍普金斯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，在給豬誘發(fā)心臟病后植入間充質(zhì)干細胞，制止了病情惡化，豬的受損心臟基本復(fù)原。

????很多相關(guān)療法也開始了初步的研究，如改造成人干細胞基因、大大延長其植入后的存活時間、增強它們的治愈能力等。還有一種想法正在研究當(dāng)中: 利用冠狀動脈搭橋手術(shù)中取出的活組織提取心臟干細胞，在體外繁殖，再重新植入體內(nèi)，以復(fù)原損壞的心肌。

????還要多久這些療法就能廣泛使用？波士頓的道格拉斯?洛索多認(rèn)為，三年內(nèi)就可能出現(xiàn)第一種得到美國食品藥物管理局一般用途批文的心臟病干細胞療法，這樣說不算“過分樂觀”。他還說，他堅信，隨著研究人員不斷完善治療方法，心臟移植將會成為歷史，患心臟病不再是件可怕的事。有個家伙已經(jīng)不那么害怕了，他就是那位農(nóng)場主羅伯特 揚。最近，他剛給自己在科羅拉多落基山上海拔 2,600 米的家蓋了一個露臺。

????譯者: 劉作永