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抗癌的征程
????諾華公司也許即將滿載而歸，但也可能一無所獲 ????作者: David Stipp ????你有過苦盡甘來的滋味嗎？從事制藥研究會讓你有所體驗。一種藥物從發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)上市，往往要經(jīng)過十多年的漫長等待。有時，你永遠(yuǎn)也等不來: 大多數(shù)試驗藥物都以失敗告終，一流的研究人員窮盡職業(yè)生涯，得到的只是一個接一個的失敗。這樣的情形令人沮喪，但偶爾，我們也會看到一點(diǎn)耀眼的光芒。1995 年的一天，這種光芒就曾出現(xiàn)。珍妮特?伍德（Jeanette Wood）在公司藥架發(fā)現(xiàn)了一瓶存儲了 40 多年的化合物，它有可能為癌癥治療帶來突破。 ????伍德是 Ciba-Geigy 公司的一名藥理學(xué)家，該公司現(xiàn)屬于諾華集團(tuán)（Novartis）。幾個月前，她開始尋找化合物來遏制血管生成，即新血管的增生。腫瘤會誘發(fā)血管的生成，為快速增長提供營養(yǎng)。伍德就是要找一種能阻止血液供應(yīng)的藥物，這樣就可以抑制癌癥，又不會產(chǎn)生化療帶來的那種令人痛苦的副作用。她和她的研究團(tuán)隊花了幾周的時間進(jìn)行試管研究，篩選出多達(dá) 10 萬種的“備選”分子。最后，他們有了重大發(fā)現(xiàn)。在 Ciba 的化學(xué)藥品倉庫里有一種存放了 40 年之久的化合物，能阻礙一種會引發(fā)血管生成的關(guān)鍵 的活動。這種化合物只要有十億分之幾的濃度，就能發(fā)揮這種作用，說明它的效力極強(qiáng)。但伍德此時還是壓抑著心中的激動，太看重一個還未經(jīng)檢驗的藥物是不值得的。 ????事實上，倫敦的研究機(jī)構(gòu) Datamonitor 的研究表明，在 5,000 到 10,000 種早期試驗的藥物中，只有一種能最終進(jìn)入市場。這個行業(yè)的悲哀大多都來源于這個令人泄氣的統(tǒng)計結(jié)果，比如一種藥物上市前的準(zhǔn)備成本高達(dá) 8.97 億美元 [來源于塔夫茲藥品開發(fā)研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development）的調(diào)查]，使得藥品價格昂貴，幾乎激怒了所有人。但是，有跡象表明，由于生物技術(shù)領(lǐng)域開發(fā)出了許多新藥，制藥行業(yè)的生產(chǎn)效率正在提高。 ????制藥業(yè)生產(chǎn)效率提高的一個標(biāo)志，就是突然涌現(xiàn)出大量與激酶有關(guān)的創(chuàng)造性研究。激酶就像細(xì)胞里的控制開關(guān)，與啟動細(xì)胞分裂等基本活動都有關(guān)。如果激酶出了問題，就會導(dǎo)致可怕的后果，最常見的就是癌癥。阻斷病變激酶的新一代策劃藥，已經(jīng)進(jìn)入研究階段─其中包括在伍德的試驗室中發(fā)現(xiàn)的試驗性抗癌藥物 PTK。目前，諾華公司和德國先靈公司（Schering）正在開發(fā) PTK（它在正式記錄中的全名是 PTK787/ZK222584），用來治療腸癌、腦癌、腎癌以及其他器官的癌癥。為了了解下一代藥物在推向市場的過程中必須經(jīng)歷的陷阱和障礙，也為了估測我們距離策劃藥革命還有多遠(yuǎn)，《財富》雜志深入研究了 PTK 的研制過程。這個故事講述了長達(dá) 10 年的歷程，充滿了艱辛與挫折，這段歷程可能帶來第一代抗血管生成藥物，也可能一無所獲。 ????諾華公司出品的 Gleevec 讓人們第一次了解了激酶藥物的巨大潛力。它于 2001 年上市，用于治療一種叫做“慢性骨髓性白血病”（CML）的血細(xì)胞癌癥。它就像魔術(shù)子彈，能消滅發(fā)生病變的細(xì)胞，但不會損害正常細(xì)胞。在一次早期的 Gleevec 試驗中，每位患者的病情都有明顯改善，有些晚期患者甚至進(jìn)入了康復(fù)階段。令基因科技公司（Genentech）頗為驕傲的抗癌藥物 Avastin 于去年推出，它是市場上第一個專門抗血管生成的藥物（其他藥品只具有抗血管生成的作用），也是通過阻礙激活激酶的分子發(fā)揮療效的。這種藥物在臨床使用上要通過靜脈注射，因此像 PTK 這樣的抗血管生成藥片在用藥便利性方面是一個重大進(jìn)展。還有一種藥叫 Tarceva，是美國 OSI 生物制藥公司、基因科技公司和瑞士的羅氏集團(tuán)（Roche Group）合作開發(fā)的一種治療肺癌的藥物。此外，還有一些用于治療癌癥、糖尿病和其他疾病的激酶藥物也正在研發(fā)之中。 ????與 Gleevec 的情況一樣，PTK 的研究一度被制藥界視為不切實際的幻想。早在 20 多年前，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)異常的激 與癌癥有密不可分的關(guān)系。比如，有一種異化激酶 Bcr-Abl，在 20 世紀(jì) 80 年代被發(fā)現(xiàn)會引起白血球的惡性分裂，從而導(dǎo)致慢性骨髓性白血病，Gleevec 就是用于治療這種白血病的。但要有選擇地抑制像 Bcr-Abl 這樣的激酶幾乎是不可能的。人體的細(xì)胞內(nèi)含有幾百種結(jié)構(gòu)相似的不同激酶。如果一種藥物分子的形狀使它能夠緊貼著其中一種（從而抑制它的作用），這種分子往往也會抑制許多其他激酶的作用，而這很可能帶來嚴(yán)重的副作用。 ????然而，1990 年前后，研究者發(fā)現(xiàn)了激酶結(jié)構(gòu)間的細(xì)微差別，為有選擇地抑制激酶創(chuàng)造了一定條件。這引發(fā)了開發(fā)抑制激酶的藥物的激烈競爭。Ciba-Geigy 公司的研究隊伍瞄準(zhǔn)了 Bcr-Abl，并在 1993 年發(fā)現(xiàn)了一種化合物，能在試管試驗中抑制 Bcr-Abl 的作用，而不會擾亂許多其他激酶的作用。但是，該公司的營銷人員對此并不看好，他們認(rèn)為這種新型藥物的收益根本不能彌補(bǔ)其開發(fā)成本，因為它所治療的那種白血病是一種比較罕見的癌癥。 ????如果商業(yè)考慮像通常一樣占了上風(fēng)，這種藥就沒戲了。但 1996 年 Ciba 公司和山德士公司（Sandoz）合并，組成了諾華公司，是否繼續(xù)研發(fā)該藥物的決定權(quán)落到了新公司的首席執(zhí)行官魏思樂（Daniel Vasella）手中。魏思樂現(xiàn)年 51 歲，是一位醫(yī)學(xué)博士，在合并之前一直效力于山德士公司，并一步步走上領(lǐng)導(dǎo)崗位。他認(rèn)為，Gleevec 很可能是抗癌藥物史上的一個巨大進(jìn)步，這足以彌補(bǔ)它市場規(guī)模小的缺憾。魏思樂的個人經(jīng)歷也促使他支持 Gleevec: 小時候，他曾親眼目睹姐姐如何與癌癥進(jìn)行痛苦的斗爭，他姐姐在 18 歲時死去。 ????魏思樂的直覺得到了新公司制藥開發(fā)部主任佐爾格?萊因哈特（J g Reinhardt）的支持。萊因哈特是一個身材修長、言行謹(jǐn)慎的德國人，如果說魏思樂是感情用事的寇克艦長（Captain Kirk），那么他就是理智的斯波克先生（Mr. Spock，二人均為美國電影《星際迷航》中的人物─譯注）。他掌控著項目的生殺大權(quán)。萊因哈特認(rèn)為，從風(fēng)險管理的角度來看，研發(fā) Gleevec 是明智的。他說，合并后的公司的營銷渠道和融資途徑更多了，肯定比原來兩家較小的公司能承擔(dān)更多風(fēng)險。 ????事實證明，這一決定是制藥史上最成功的一次冒險。第一批病人服用藥物以后，病情改善非常明顯，連萊因哈特也興奮不已。魏思樂在 2003 年與他人合著的有關(guān) Gleevec 的書《抗癌魔術(shù)彈》（Magic Cancer Bullet）中幽默地寫道，萊因哈特一興奮，就“絕對意味著有什么大事要發(fā)生了”。諾華公司申請將該藥品推向市場后不到三個月，美國聯(lián)邦食品與藥物管理局（FDA）就批準(zhǔn)了這一申請。緊接著，美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部（Health and Human Services）部長湯米?湯普森（Tommy Thompson）熱情地稱贊它開創(chuàng)了藥物界“未來發(fā)展的潮流”。去年，Gleevec 的銷售額達(dá)到了頂峰，高達(dá) 16 億美元。這一成功堅定了魏思樂保留這一藥物的信念。負(fù)責(zé)藥物發(fā)明的主管馬克?菲什曼（Mark Fishman）說: “治療很多疾病的藥物都因為預(yù)測市場太小而無人涉足。但這些預(yù)測往往是錯誤的。真正好的新藥實在太少了，所以如果你能開發(fā)出一種，人們肯定會用它。” ????甚至在 Gleevec 項目開始之前，珍妮特?伍德帶領(lǐng)的尋找藥物團(tuán)隊就已于 1995 年與先靈公司的研發(fā)團(tuán)隊合作，目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)已知的相互作用的化合物是如何在血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用的。這種化合物最主要的成分是 VEGF（讀作 vej-eff），是癌細(xì)胞分泌的引發(fā)血管生成的分子。如果沒有 VEGF 導(dǎo)致新血管的形成，腫瘤就不會比一個直徑 4.4 毫米的獵槍子彈大。VEGF 的信息是通過“受體”傳遞的，也就是在形成血管的細(xì)胞表皮上的分子。受體的尾部位于細(xì)胞內(nèi)部，激酶區(qū)域就在它的尾部。VEGF 分子就分泌在受體外部的血塊里。這會激活細(xì)胞內(nèi)部的激酶部分，進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生其他化學(xué)信號，使細(xì)胞開始血管生成過程。 ????現(xiàn)年 53 歲的伍德領(lǐng)導(dǎo)著 Ciba 公司的研究團(tuán)隊，尋找能夠擾亂 VEGF 激酶的分子。她是一位待人謙遜、思想敏銳又具有慈母風(fēng)范的新西蘭人（有兩個兒子，分別是 19 歲和 21 歲），同時她還具有非常寶貴的勇氣。伍德在 1980 年研究生畢業(yè)后就加入了這家公司?！拔抑皇莻€小小的博士后，來到了這片集聚著眾多大制藥公司的土地上，”她說。（Ciba、山德士、羅氏這三家公司的總部都在巴塞爾，這座城市坐落在萊茵河邊，是瑞士的工業(yè)中心。）因為性別的關(guān)系，她的職業(yè)生涯特別艱難。她說: “我從世界上第一個授予婦女選舉權(quán)的國家，來到幾乎是最后一個這么做的國家?！彼貞浀?，在瑞士，人們都認(rèn)為婦女應(yīng)該去當(dāng)家庭主婦，人們認(rèn)為“只有下層的貧困婦女才會離開家到外面工作”?！爱?dāng)那些不工作的母親夸獎我的兒子培養(yǎng)得多么好時，我總是非常高興。” ????伍德的毅力和嚴(yán)格使同事們印象深刻，她領(lǐng)導(dǎo)了開發(fā)阿利克侖（aliskiren）的研發(fā)小組，顯示出了巨大的勇氣。這種用于治療高血壓的藥物很可能一鳴驚人，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗的后期階段。通常，禍?？偸窍嘁赖? 在 20 世紀(jì) 90 年代中期，Ciba 公司停止了心血管疾病項目的研發(fā)，而這一領(lǐng)域正是伍德的專長。幾乎就在同一時間，伍德的哥哥和試驗室的一位技術(shù)人員都因癌癥去世。她說，在“第一次驚訝地感覺到自己離癌癥這么近”之后，她開始潛心進(jìn)行抗癌的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了 PTK。 ????第一步是構(gòu)造能像“灰姑娘的水晶鞋”一樣起到篩選作用的分子結(jié)構(gòu)。伍德的團(tuán)隊與先靈公司以及德國弗萊堡腫瘤生物學(xué)中心（Tumor Biology Center）合作，在試管試驗中找到了一種將 VEFG 激酶隔離起來的方法，并檢驗了后續(xù)添加的化合物是否具有適當(dāng)?shù)姆肿有螤?，能夠與 VEFG 激酶嚙合，從而阻斷激酶發(fā)出的信號。掌握了這種“篩選分析”法后，他們開始在諾華公司的化學(xué)試驗室中仔細(xì)搜尋最終能成為“公主”的化合物。 ????和大多數(shù)大型制藥公司一樣，諾華公司多年來收集了大量化合物作為備選藥物。它們被放在各個試驗室的架子上，分類裝在幾十萬個大大小小的玻璃瓶里，等待被發(fā)掘，成為醫(yī)學(xué)奇跡。據(jù)曾經(jīng)參與這個項目、現(xiàn)已退休的藥劑師彼得?特拉克斯勒（Peter Traxler）回憶，伍德的團(tuán)隊艱苦的篩選工作持續(xù)了幾個月，才發(fā)現(xiàn)了后來成為 PTK 的化合物。它大約有 4 英鎊，裝在一個大玻璃瓶子里。這種化合物是在 20 世紀(jì) 50 年代由伯爾尼大學(xué)一位很有創(chuàng)造分子才能的教授首次合成的。他曾經(jīng)為公司的試驗室貢獻(xiàn)了很多新樣本。但他于 20 世紀(jì) 80 年代去世，從來沒有想到他的一項創(chuàng)造為尋找有力的抗癌武器創(chuàng)造了條件。 ????伍德回憶說，在 1995 年那個值得紀(jì)念的發(fā)現(xiàn)日，技術(shù)員們表現(xiàn)出了含蓄的興奮。而試驗室并沒有舉行慶?；顒印．?dāng)伍德發(fā)現(xiàn)篩選“成功”后，照常沖了一杯濃濃的加奶紅茶，然后就投入了下一階段的工作: 檢驗 PTK 會不會不加選擇地與大量的各種相結(jié)合，如果它有這個缺陷，將只能被放回到藥架上去。伍德的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，PTK 確實會對多種激酶起作用，但幸運(yùn)的是其他作用目標(biāo)也會對血管生成和腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散產(chǎn)生影響，因此這可能會增進(jìn)藥物的療效。 ????團(tuán)隊還證實，細(xì)胞能夠充分吸收足以產(chǎn)生療效的 PTK。然后，他們宣布，當(dāng)給老鼠口服 PTK 后，PTK 能迅速被血液吸收，并輸送到全身各處，這意味著 PTK 能夠被制成藥片服用。 ????在其他研究中，研究人員將一個包含 VEGF 激酶的多孔小盒子植入老鼠的腰部，誘發(fā)新血管的生成，然后再給老鼠服用各種劑量的 PTK，觀察它是否阻斷植入物附近的血管生成。接著，他們又進(jìn)行了“裸鼠試驗”。裸鼠是一種長相古怪、沒有毛發(fā)的嚙齒動物，它的免疫系統(tǒng)非常弱，因此當(dāng)把人體細(xì)胞移植到它們體內(nèi)時，不會產(chǎn)生排異反應(yīng)。PTK 能夠延緩移植到裸鼠皮膚里的各種人類腫瘤細(xì)胞的增長。更令人興奮的是，PTK 還能阻礙腫瘤在裸鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散。還有些研究表明，雖然 PTK 阻礙了腫瘤細(xì)胞瘋狂生成新血管，但它并不會破壞裸鼠切口縫合處的愈合。 ????經(jīng)過幾個月的試驗室研究后，這種化合物的效果似乎好得令人難以置信。就連公司挑剔的藥劑師們也對它鐘愛有加。這些藥劑師的工作就像耍蛇，他們必須確保一種藥物易于合成，能在儲存時保持穩(wěn)定，不會被胃酸破壞，能進(jìn)入病人的血液，并且在新陳代謝過程中不會分解出有毒的化合物。一種偶然選擇出來的化合物，不需再進(jìn)行幾個月或幾年的大修大補(bǔ)就能滿足以上所有條件，這是前所未聞的。但是，PTK 也有唯一一個重大缺陷: 在潮濕的環(huán)境里，它的晶體很容易吸收水分并降解。 ????解決這一問題的任務(wù)落到了吉多?博爾德（Guido Bold）身上。吉多?博得是一位經(jīng)驗豐富的藥劑師，現(xiàn)年 50 歲，他不愛出風(fēng)頭，所以并沒有表現(xiàn)出對 PTK 的興奮之情。他和他的同事們想到了各種辦法，最終有了結(jié)果，不僅使藥物在儲存時防水，而且使它易于被制成藥片。 ????但是，隨后 PTK 不尋常的好運(yùn)氣走到了盡頭。在用藥一個月后，該藥物的改進(jìn)版沒有在老鼠和狗身上產(chǎn)生明顯的毒性。但在對家鼠進(jìn)行的長期研究中，發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的副作用。當(dāng)這些嚙齒動物服用了三個月的藥后，它們的十二指腸─連接胃和腸的那部分消化道─脹大了。整個項目馬上陷入停頓。 ????PTK 走向市場的機(jī)會頓時變得很渺茫。那時，通過抑制血管生成來抗癌還不是一條被普遍認(rèn)可的途徑。因此，諾華的高級管理層認(rèn)為 PTK 項目是一個高風(fēng)險的業(yè)務(wù)，如果它的安全性值得懷疑，那么回報的不確定性將使這個項目沒有什么理由再繼續(xù)下去了。 ????伍德決心繼續(xù)進(jìn)行 PTK 項目?！拔矣X得它就像自己的孩子一樣，”她說。她和其他支持者積極爭取通過進(jìn)一步的試驗分析家鼠的反應(yīng)。他們認(rèn)為，PTK 很可能成為市場上第一種抗血管生成的藥物，這一前景值得他們付出這些努力。此外，這種副作用是以前從來沒見過的，而且似乎只會發(fā)生在家鼠身上; 也許這種副作用與家鼠的新陳代謝特征有關(guān)，而與藥物無關(guān)。在 PTK 的命運(yùn)懸于一線的那段時間，伍德通過園藝工作來緩解壓力。她說，“我有個非常漂亮的小花園，就是在那段時間開墾出來的。” ????先靈公司是 PTK 開發(fā)的合作者之一，這對她有很大幫助─這家德國公司的科學(xué)家們也一直在檢驗這種化合物，覺得它非常有前途，放棄就太可惜了。經(jīng)過幾天的遲疑，諾華公司決定給 PTK 團(tuán)隊一個機(jī)會，讓他們修正研究成果。接下來，伍德和同事們開始了長達(dá)一年的艱辛工作，他們發(fā)現(xiàn)家鼠的反應(yīng)并不是癌癥，這種反應(yīng)不會在野鼠、狗或猴子身上發(fā)生，并且當(dāng)家鼠停止用藥后其腫脹的十二指腸會恢復(fù)正常?，F(xiàn)在還不清楚 PTK 究竟為什么會出現(xiàn)這種問題，但嚴(yán)格的安全性研究使藥物的研發(fā)工作又回到了正軌。 ????在 2001 年開始臨床試驗后，PTK 又遭到了另一個幾乎致命的打擊: 由 Sugen 生物制藥公司 [現(xiàn)在隸屬于輝瑞公司（Pfizer）] 開發(fā)的一種類似的抗血管生成藥物，在一次臨床試驗中沒有產(chǎn)生任何療效。2002 年初，這一消息“使我們的管理層對 PTK 產(chǎn)生了極端的懷疑”，伍德說?！八麄冮_始討論不再把這個項目放在優(yōu)先位置上”─這很可能就是另一次死刑宣判。這次她的藥劑師同事們伸出了援手: 他們合成了那種失敗的藥，這樣就可以在諾華公司研究它的效果，結(jié)果顯示這種藥在動物身上的療效和耐藥性都不如 PTK。 ????PTK 早期的臨床試驗結(jié)果，大大推動了它的發(fā)展。在一次試驗中，有 28 位晚期結(jié)腸癌患者在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療的同時服用了 PTK，結(jié)果其中有一半至少呈現(xiàn)出一定程度的腫瘤萎縮，有一位患者的腫瘤甚至完全消失了。PTK 的副作用也非常小，這些患者并沒有出現(xiàn)家鼠出現(xiàn)過的十二指腸腫脹現(xiàn)象。但服用最大劑量時，會伴隨有頭暈、疲勞等不適感。 ????PTK 現(xiàn)在已經(jīng)可以進(jìn)入藥物開發(fā)的胃酸測試階段了，這是臨床試驗中費(fèi)時、費(fèi)錢而又費(fèi)力的二期和三期試驗階段。一般來說，二期臨床試驗可以初步判斷一種藥物是否真的有效，而三期則要顯示出有足夠說服力的療效，使藥物能夠批準(zhǔn)上市。而 PTK 的試驗結(jié)果非常鼓舞人心，似乎可以走一條捷徑: 跳過第二階段，直接進(jìn)入大規(guī)模、關(guān)鍵性的三期試驗。早期的數(shù)據(jù)也證明這種做法是可行的。基因科技公司已經(jīng)在開發(fā)第一代抗血管生成藥物的競爭中領(lǐng)先一步了，它們的血管生成抑制劑 Avastin 已經(jīng)于去年上市，用于治療腸癌，諾華公司想迎頭趕上。這也促使諾華公司直接進(jìn)入三期試驗。 ????但是，這種跳躍會帶來巨大的風(fēng)險，因為二期試驗可以徹底打消人們對 PTK 是否管用殘留的懷疑，并確定最適當(dāng)?shù)膭┝俊Ｌ^二期可能使耗資一億美元甚至更多的三期研究變得毫無價值，使數(shù)百名患者無法從中獲益。但另一方面，直接跳到三期，大大縮短 PTK 走向市場的時間，可能會挽救許多生命，并且會增加數(shù)億美元銷售收入。 ????為了促成這一跳躍，PTK 的擁護(hù)者們指出，有一種新技術(shù)使冗長的二期試驗變得毫無必要。在一項早期的試驗中，英國萊徹斯特皇家醫(yī)院（Britain's Leicester Royal Infirmary）研究員布魯諾 摩根（Bruno Morgan）和他的同事利用核磁共振技術(shù)對患者的腫瘤進(jìn)行了掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與預(yù)想的一樣，PTK 干擾了腫瘤中的血流。 ????“這就是（PTK 項目）與傳統(tǒng)抗癌藥物研究的不同之處，”諾華公司腫瘤治療研發(fā)部主管格雷戈里?伯克（Gregory Burke）說。傳統(tǒng)的化療藥物的作用方式是使腫瘤萎縮，這就為評價療效和確定正確劑量提供了一條快捷的途徑─研究者在早期臨床試驗中只要緩慢提高給患者的用藥劑量，直到發(fā)現(xiàn)腫瘤消失就可以了。但抗血管生成藥物的作用機(jī)制不是使腫瘤萎縮，而是抑制它的生長。這就迫使研究者設(shè)法尋找新的“生物標(biāo)志”來衡量藥物是否起了作用。萊徹斯特醫(yī)院的研究小組采用的血流法就是一種判斷方法，它能夠顯示需要服用多少劑量的 PTK 才能達(dá)到理想的效果。但公司值得為 PTK 冒這么大的風(fēng)險嗎？ ????在 2002 年末諾華公司新藥指導(dǎo)委員會的集中會議上，這個問題得到了解決，萊因哈特和魏思樂也是這個委員會的成員?！坝腥苏f，｀繼續(xù)做下去風(fēng)險太大了，＇”萊因哈特回憶道，“他們想先多看看患者在試驗的第二階段的反應(yīng)。但也有一些人說，｀如果那樣的話，就會損失兩年的時間，而且到時候你也不一定就比現(xiàn)在知道得多多少。＇” ????萊因哈特回憶道，由于這個試驗可能要花費(fèi) 1 億美元，“我們唇槍舌劍地爭論了兩個小時，最后我們決定繼續(xù)進(jìn)行下一個階段。在這天結(jié)束的時候，最有趣的事情就是，（核磁共振的）數(shù)據(jù)似乎非常有說服力，PTK 確實發(fā)揮了人們預(yù)想的療效?！?003 年 4 月，諾華公司和先靈公司分別針對腸癌患者進(jìn)行了第三階段的研究。 ????隨著 PTK 臨床試驗的進(jìn)行，伍德放棄了對它的監(jiān)督，但她和她的團(tuán)隊仍然熱情地關(guān)注著研究的進(jìn)展，并繼續(xù)研究它的作用模式。今年春天的一天，伍德走進(jìn)辦公室，發(fā)現(xiàn)團(tuán)隊成員都非常焦慮。原來他們剛剛得到消息，在正在進(jìn)行的三期試驗中，有一次試驗的數(shù)據(jù)的期中分析結(jié)果很不理想，而且這一失敗使諾華公司的股票價格下跌了 1.9%?！拔覀兌颊痼@了，”伍德說，“我們都在想: 哦，糟了，這方面的研究肯定要叫停了。管理層肯定不會再相信我們了。” ????但是，在那天晚些時候，當(dāng)他們了解了整個事情的來龍去脈，低落的情緒有所緩解。期中分析的確沒有發(fā)現(xiàn) PTK 有明顯的效果，但也不全是壞消息。在那次分析中，有兩組醫(yī)生評估了患者的腫瘤的掃描圖像，來判斷患者的癌癥是有所改善、保持穩(wěn)定還是在繼續(xù)惡化。有些患者在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的化療的同時還服用了 PTK，另一些患者則僅僅進(jìn)行化療，不服用 PTK。一組醫(yī)生認(rèn)為 PTK 延緩了癌癥惡化的時間，而另一組醫(yī)生則認(rèn)為 PTK 延長無惡化存活期的效果并不顯著。用威廉?李（William Li）的話說: “PTK 的命運(yùn)仍然懸而未決?！蓖俏挥隈R薩諸塞州坎布里奇的非營利組織“血管生成基金會”的主席，該組織一直在支持這方面的研究。 ????你失望啦？想象一下諾華公司那些科學(xué)家們的感受吧。為了澄清這種不確定性，他們現(xiàn)在必須等到 2006 年年中，看看那些服用了 PTK 的患者是不是比那些沒服用的患者活得更長。李說，結(jié)果很可能是 PTK 能延長患者的壽命。他解釋說，“用來評價無惡化存活期的標(biāo)準(zhǔn)非?？量?。比如，有個患者長了 5 個腫瘤，（服用 PTK 后）有 4 個可能萎縮了，還有一個增長了。這種情況也會被認(rèn)為是惡化了，”盡管腫瘤的整體減少還是可能使患者活得更久。還有一種可能，有些患者對藥物的反應(yīng)比另一些患者好─諾華公司最近發(fā)現(xiàn)了一種血液中的，它能夠顯示出 PTK 最適用于哪些人群。因此，PTK 最終很可能會取得成功。當(dāng)然，它也有可能失敗─而一家制藥公司準(zhǔn)備試驗一種藥品的時候，它要承擔(dān)的將是幾億美元的風(fēng)險。 ????盡管 PTK 前途未卜，諾華公司還是根據(jù)腫瘤血液流動的核磁共振掃描結(jié)果直接跳到三期臨床試驗。位于馬里蘭州貝賽斯達(dá)的美國癌癥研究中心（National Cancer Institute）的醫(yī)學(xué)造影專家金?李（King Li，與威廉?李沒有關(guān)系）說，這一做法是癌癥研究領(lǐng)域的一大進(jìn)步。掃描法為迅速檢測能斷絕血液腫瘤養(yǎng)分供應(yīng)的新藥物組合敞開了大門。過去，發(fā)明這樣的治療癌癥的“雞尾酒”要經(jīng)過數(shù)年的試驗和錯誤，需要數(shù)百名危重患者參與。而使用新的方法有望經(jīng)過幾個月的測試就找出有效的藥物組合─諾華公司的行動將抗癌戰(zhàn)爭推進(jìn)到快速猛攻的時代。 ????伍德對 PTK 仍持一種謹(jǐn)慎的樂觀態(tài)度?！叭绻?PTK 能很快通過三期試驗，那當(dāng)然最好，”她說，“但患者還是存在一些反應(yīng)?！彼a(bǔ)充說，PTK 的動物試驗數(shù)據(jù)表明，如果在那些不如臨床試驗患者病情那么嚴(yán)重的患者身上試用，PTK 就可能表現(xiàn)出充分的抗癌功效。特別是，PTK 可能會有效地抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散─在大部分情況下，正是轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散導(dǎo)致患者的死亡。 ????與此同時，策劃藥的發(fā)展仍如火如荼。就在宣布 PTK 遇到挫折的同一天，德國的拜耳公司（Bayer）及其合作伙伴、位于美國加利福尼亞州里士滿市的 Onyx 制藥公司宣布，他們正在開發(fā)的一種激酶抑制素在三期試驗中明顯延長了腎癌患者的無惡化存活時間。而諾華公司在 12 月報告，Gleevec 仍然在取得令人振奮的好成績。在一項有 1,106 位患者參與的研究中，有 98% 服用了 Gleevec 的早期白血病患者的白血球數(shù)都達(dá)到了正常水平。這意味著他們的癌癥并沒有惡化。在接下來為期 3 年半的后續(xù)試驗中，89% 的患者的白血球數(shù)都保持在正常水平。但部分人白血病的復(fù)發(fā)說明，對 Gleevec 的抗藥性問題仍然是一個致命的問題。不過，每個醫(yī)生或癌癥患者在看到 PTK 成功的試驗記錄后，都會覺得他們非常樂于看到 PTK 能被批準(zhǔn)上市。 ????在巴塞爾，珍妮特?伍德并沒有坐等奇跡的出現(xiàn)─她正在努力研究 PTK 的作用原理，希望能找到把它投入抗癌戰(zhàn)場的更好方法。伍德說，“直到現(xiàn)在，我們才真正了解它在身體里都做了些什么?！彼€帶著一絲自嘲補(bǔ)充道: “PTK 在第一次三期試驗中沒有取得完全成功，也許使我的試驗室有了存在的價值，”我們要繼續(xù)努力使它獲得成功。今年夏天，那個伍德面臨壓力時才會去侍弄的小花園肯定會繁花似錦。 ????伍德壓制著激動的心情─太看重一種還未經(jīng)檢驗的藥物是不值得的一般的商業(yè)考慮，可能會毀了這種突破性藥物 ????大制藥公司中的新貴巨型合并起作用了，研發(fā)得到了回報。就在默克、輝瑞等競爭對手痛苦掙扎之時，諾華公司克服了制藥業(yè)的風(fēng)險 ????制藥行業(yè)的高管們恐怕不會很快忘記去年秋天開始的一連串噩耗。首先是一度很強(qiáng)大的默克公司（Merck）從市場上迅速撤回止痛藥偉克適（Vioxx）。緊接著，阿斯利康公司（AstraZeneca）引以為豪的新血液稀釋劑 Exanta 被美國食品與藥物管理局拒之門外。沒過多久，Chiron 公司在英國的工廠受到了污染，其流感疫苗業(yè)務(wù)徹底崩潰。而今年春年，Biogen Idec 公司和 Elan 公司發(fā)現(xiàn)，它們生產(chǎn)的治療多發(fā)性硬化癥的藥物 Tysabri 可能會引起某種致命的腦部疾病。世界上最大的制藥公司輝瑞也反復(fù)預(yù)告，專利過期將使它的銷售額大幅度下降，并且將它與偉克適類似的止痛藥 Bextra 撤出了市場。 ????在這片籠罩整個行業(yè)的陰霾中，諾華公司成了最耀眼的一束光芒。默克公司一度是制藥行業(yè)最負(fù)盛名的企業(yè)，而諾華這家瑞士公司已經(jīng)成為這一桂冠的強(qiáng)有力競爭者。雖然諾華的收入僅在該行業(yè)名列第四，但在過去五年中，它在美國食品與藥物管理局通過審批的新藥數(shù)量卻遙遙領(lǐng)先。它號稱是制藥業(yè)最強(qiáng)大的供應(yīng)渠道之一，有大約 75 種藥物正處于臨床試驗階段。2001 年，它推出了有史以來最有效的抗癌藥物: Gleevec。這是研究一類叫做激酶抑制素的振奮人心的新藥過程中的第一個成果。 ????紐約的一名生命科學(xué)咨詢師、Tracer Analytics 公司總裁邁克爾?穆約特（Michael Muyot）說，“諾華公司突然對輝瑞、默克和葛蘭素史克發(fā)起了攻擊”，成了制藥業(yè)發(fā)展的領(lǐng)軍者，“它正在全力以赴?！保═racer Analytics 通過跟蹤調(diào)查銷售額的增長、產(chǎn)品線的寬度等因素衡量公司的發(fā)展情況。） ????當(dāng)然，它也可能遇到麻煩。正如默克公司的偉克適遭到潰敗所揭示的那樣，喜歡創(chuàng)新就意味著增加風(fēng)險。事實上，在關(guān)于偉克適所屬的這一類新止痛藥的爭論中，諾華也受到了殃及，因為它正在研究一種這類的藥物 Prexige。這種藥物對心臟的安全性，現(xiàn)在也受到了質(zhì)疑。 ????但諾華公司在解決制藥業(yè)的根本性問題上取得了不同尋常的進(jìn)展。這個問題就是，制藥企業(yè)每年在研究與開發(fā)上的總投入高達(dá) 390 億美元，而帶來的回報卻逐漸下降。諾華把重點(diǎn)放在了開發(fā)新藥，滿足尚未滿足的需求，這正是默克公司成為行業(yè)巨頭的原因。 ????這個信條來自公司的高層: 首席執(zhí)行官魏思樂是醫(yī)學(xué)博士，他仍然是從醫(yī)生的角度來判斷什么在藥品開發(fā)中比較重要。他曾經(jīng)支持在能挽救生命的藥品方面的大膽冒險，如開發(fā) Gleevec。而按照傳統(tǒng)的思維模式，Gleevec 根本就沒有開發(fā)的價值，因為這些藥品開發(fā)出來后僅僅能治療某一種類型的白血病，而這種白血病每年在美國的發(fā)病人數(shù)不到 7,000 人。按照大制藥公司的標(biāo)準(zhǔn)，這個市場實在小得可憐。在他的策劃下，還出現(xiàn)了一種罕見的現(xiàn)象: 有效果的合并。（Ciba-Geigy 公司和山德士公司在 1996 年合并為諾華公司。）作為前山德士公司的高管，魏思樂迅速整合了公司的業(yè)務(wù)運(yùn)作，想挑起戰(zhàn)爭的人根本找不到機(jī)會，從而使合并后的幫派斗爭降到了最低程度。佐爾格 萊因哈特說，“在合并 15 到 20 天之后，人人都明白了新的企業(yè)文化將是什么樣子，以及誰應(yīng)該負(fù)責(zé)什么事?！?/p> ????為了推動公司的增長，避免隱患，魏思樂還不斷更新諾華公司的業(yè)務(wù)組合。1999 年，諾華將農(nóng)業(yè)綜合業(yè)務(wù)部剝離了出去，使自己免受消費(fèi)者對生物工程作物的攻擊的影響。最近，諾華同意斥資 83 億美元收購兩家大型無品牌藥品制造企業(yè)，這樣它就可以充分利用市場對相對便宜的非專利藥品日益增加的需求。魏思樂和公司甚至揮霍他們的成功，他們將公司的主要實驗室從歐洲搬到了美國馬薩諸塞州的坎布里奇，以此對諾華的藥物研發(fā)系統(tǒng)進(jìn)行重組。這個成立僅兩年的諾華生物醫(yī)學(xué)研究院（Novartis Institutes for Biomedical Research）是對坎布里奇一家糖果廠進(jìn)行大規(guī)模改建后建成的。有幾百名新員工在研究院里忙碌著，使它看上去更像一個巨大的自由運(yùn)作的生物技術(shù)公司，而不是一家大制藥公司的研究基地─當(dāng)然，這一點(diǎn)很重要。 ????有人說瑞士人是思想狹隘的守舊派; 說針對一小群患者的藥物不可能成為重頭藥物; 說在制藥領(lǐng)域最大的就必然總是最強(qiáng)的。這些想法都不值一提。如果說諾華公司近年來的經(jīng)歷暗示著什么的話，那就是“制藥行業(yè)已經(jīng)喪失了創(chuàng)造力”這個不過腦子的觀點(diǎn)正在被推翻。 ??? 譯者：廉曉紅 相關(guān)稿件
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