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????在新技術(shù)的大力推動(dòng)下，新興的基因科學(xué)把人們帶入了個(gè)性化藥物的時(shí)代

????作者: John Simons

????2003 年 9 月初，達(dá)林?尼珀（Darlene Nipper）接到了可怕的消息。她先是得知在右胸上直徑兩厘米的腫塊就是癌。以前，婦科醫(yī)生跟她說(shuō): “我敢肯定你沒(méi)事，但最好還是做一次活組織檢查。”更糟糕的是，癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到淋巴結(jié)。39 歲的尼珀正值春秋鼎盛之際，卻必須立即接受手術(shù)治療，切除腫瘤和部分淋巴結(jié)。她受到了沉重打擊，甚至辭去了 BET 基金會(huì)（BET Foundation）執(zhí)行董事的職務(wù)。

????馬里蘭州貝塞斯達(dá)市郊區(qū)門(mén)診手術(shù)中心（Suburban Outpatient Surgery Center）的醫(yī)生向尼珀保證，通過(guò)接下來(lái)幾個(gè)月的連續(xù)化療，她會(huì)逐漸康復(fù)。但尼珀不相信，這并不奇怪?！霸谖矣∠罄?，所有接受化療的人都難逃一死，”她說(shuō)。“我想，這就相當(dāng)于判處我死刑一樣。”但是，尼珀的醫(yī)生告訴她，一項(xiàng)診斷性檢查的結(jié)果顯示，她的腫瘤攜帶多個(gè) HER2（人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體 2）呈陽(yáng)性的基因，讓她有條件嘗試一種新型藥物。聽(tīng)罷這個(gè)結(jié)論，尼珀感覺(jué)自己仿佛中了大獎(jiǎng)。

????尼珀的基因讓她有資格參加赫賽?。℉erceptin）的臨床實(shí)驗(yàn)，赫賽汀是一種治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的藥物，但只有大量產(chǎn)生 HER2 基因的乳腺癌患者才能服用該藥，這種病人只占乳腺癌患者總數(shù)的四分之一。赫賽汀可以阻止某些遺傳信息，從而遏制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前，赫賽汀還只能用于癌癥晚期患者的治療，患者在嘗試過(guò)其他形式的化療后方可使用該藥物，此種藥物的生產(chǎn)商 Genentech 公司努力讓它通過(guò)審核，成為一種早期癌癥治療藥。這也正是尼珀以及全國(guó)另外 2,700 名婦女所參與的工作。作為 Genentech 實(shí)驗(yàn)的一部分，尼珀把赫賽汀作為治療乳腺癌的首要藥物。在一年的時(shí)間里，她每周接受半小時(shí)的藥物注射治療。注射療程于去年 12 月結(jié)束。但臨床實(shí)驗(yàn)仍在進(jìn)行，而赫賽汀能否成為早期乳腺癌的治療藥物還有待觀察。但是，尼珀的所有檢測(cè)指標(biāo)都沒(méi)問(wèn)題?！拔业牟∏檎诤棉D(zhuǎn)，而且醫(yī)生認(rèn)為我有 90% 的幾率不再?gòu)?fù)發(fā)，”尼珀說(shuō)。“患者并沒(méi)有意識(shí)到用藥的隨意性有多大。而醫(yī)生實(shí)際上也不清楚藥物是否對(duì)你有效。你會(huì)感到這種治療方法更文明?！?/p>

????諸如赫賽汀這樣的藥物是專(zhuān)門(mén)針對(duì)具有相同基因特征的患者研制的，它們將給醫(yī)學(xué)界以及制藥行業(yè)帶來(lái)翻天覆地的變化。制藥行業(yè)有個(gè)不光彩的小秘密: 絕大多數(shù)在大眾市場(chǎng)上銷(xiāo)售的處方藥通常情況下只對(duì) 40% 至 60% 的病患人群有效?；蚩茖W(xué)有望極大地提高這一幾率?？茖W(xué)家在人類(lèi)基因組領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)有助于找出疾病的基因根源，并且進(jìn)一步了解具有特殊基因型的病人會(huì)對(duì)治療方法產(chǎn)生哪些反應(yīng)。這一研究有何益處？我們可以得到更安全、更有效的治療藥物。馬約醫(yī)療中心（Mayo Clinic）的醫(yī)藥和藥理學(xué)教授安德烈?特齊克（Andre Terzic）說(shuō): “我們可以幫助病人緩解癥狀，但是卻很難治愈疾病。未來(lái)真正要做的是找出疾病的根源并且根除問(wèn)題?！?/p>

????真正的個(gè)性化藥物時(shí)代是指，你所服用的每一片藥物都是根據(jù)你的基因構(gòu)成定制的，但這仍然是科學(xué)幻想，即使是最樂(lè)觀的醫(yī)藥專(zhuān)家也無(wú)法想象只針對(duì)一個(gè)人的市場(chǎng)研制藥片。不過(guò)，為具有相同基因組合的人研制專(zhuān)門(mén)的藥物已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。除了 1998 年獲準(zhǔn)銷(xiāo)售的赫賽汀之外，諾華公司（Novartis）的 Gleevec 也是其中之一，Gleevec 適用于因基因變異導(dǎo)致白血球過(guò)量的白血病患者。就實(shí)質(zhì)而言，Gleevec 關(guān)閉了導(dǎo)致細(xì)胞癌變的基因。這種治療方法只對(duì)美國(guó)的 5,000 名患者產(chǎn)生了影響。

????更多此類(lèi)針對(duì)性療法仍在研究當(dāng)中。2003 年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了完整的人類(lèi)基因組序列，再加上基因分析的成本逐步下降，因此研究人員已經(jīng)加快了藥物研究的進(jìn)程。英國(guó)市場(chǎng)研究公司 JSB Intelligence 預(yù)測(cè)說(shuō)，在未來(lái) 20 年內(nèi)，個(gè)性化藥物的銷(xiāo)售額將達(dá)到大制藥公司營(yíng)業(yè)總額的四分之三以上。

????幾乎所有大型制藥公司都成立了藥物基因部門(mén)。葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）的研究人員最近分析了服用該公司生產(chǎn)的 Ziagen 的病人的基因信息，目的是了解為什么會(huì)有近 5% 的患者在服用該藥后出現(xiàn)了劇烈的過(guò)敏反應(yīng)。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)有兩種基因與這種副作用有關(guān)。許多大制藥公司還聘請(qǐng)一些生物技術(shù)公司，如紐黑文的 Genaissance Pharmaceuticals，幫助它們尋找那些從不適用于廣大人群的藥物中獲益的患者，人們把這一過(guò)程稱為藥物救援。葛蘭素史克公司負(fù)責(zé)基因研究的高級(jí)副總裁丹?伯恩斯（Dan Burns）說(shuō): “我認(rèn)為，在未來(lái)五至十年里，人們將看到生命科學(xué)呈現(xiàn)出爆炸般的發(fā)展勢(shì)頭，因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在已經(jīng)有能力做一些幾年前根本不可能進(jìn)行的工作。”

????今年 3 月，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）構(gòu)建了一個(gè)審核、批準(zhǔn)基因類(lèi)處方藥的工作框架: FDA 公布了一系列人們期待已久的指導(dǎo)方針，規(guī)定制藥公司在提交新藥的審核申請(qǐng)時(shí)，如何正確地把參與臨床實(shí)驗(yàn)的患者的基因數(shù)據(jù)附在申請(qǐng)中，以及何時(shí)提交這些數(shù)據(jù)。從 1995 年到 2000 年，在提交給 FDA 的藥物申請(qǐng)中只有 15 種新藥附有藥物基因數(shù)據(jù)，如病人的生物標(biāo)志信息或特殊的基因型，出于安全或藥效方面的考慮，這些基因型應(yīng)該納入病患人群或是排除在外。近兩年來(lái)，超過(guò) 100 種藥物的申請(qǐng)中附有此類(lèi)數(shù)據(jù)。在新原則的指導(dǎo)下，這個(gè)數(shù)字有望在今年翻一番。FDA 的臨床藥性和生物制藥辦公室（Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics）主任拉里?萊斯科（Larry Lesko）將負(fù)責(zé) FDA 新的基因數(shù)據(jù)項(xiàng)目，他說(shuō): “這份指導(dǎo)原則打消了業(yè)內(nèi)人士對(duì) FDA 的期望的疑慮。我們必須小心對(duì)待｀大肆渲染基因作用＇的問(wèn)題。鑒于越來(lái)越多的公司在研制治療疑難病癥的藥物，我們應(yīng)該制定更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)辨別患者差異、選擇個(gè)性化藥物，以及確定藥物用量?！?/p>

????從制藥業(yè)的角度來(lái)看，現(xiàn)在是進(jìn)入這一新時(shí)代的最佳時(shí)機(jī)。大制藥公司目前采用的經(jīng)營(yíng)模式是，大量生產(chǎn)大眾化的、年銷(xiāo)售額可以超過(guò) 10 億美元的暢銷(xiāo)藥物，盡管這個(gè)模式非常有利可圖，但它的運(yùn)作成本太高，而且充滿風(fēng)險(xiǎn)。在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中，約八成的候選藥物無(wú)法最終擺上藥店的柜臺(tái)。真正成功的藥物的研發(fā)和營(yíng)銷(xiāo)成本幾乎達(dá)到 10 億美元。默克公司（Merck）召回偉克適（Vioxx）以及 FDA 最近命令輝瑞公司（Pfizer）停止銷(xiāo)售伐地昔布（Bextra）之后，藥物安全受到了更為嚴(yán)格的審查。普華永道公司（PricewaterhouseCoopers）負(fù)責(zé)生命科學(xué)的全球執(zhí)行合伙人特蕾西?萊夫特奧夫（Tracy Lefteroff）說(shuō): “制藥廠商可以通過(guò)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的新療效、在開(kāi)發(fā)過(guò)程中挽救（淘汰的）藥物、掌控產(chǎn)品生命周期、壟斷細(xì)分市場(chǎng)的辦法來(lái)擴(kuò)大自己的市場(chǎng)份額，增加營(yíng)業(yè)收入。由于制藥企業(yè)的成功很大程度上仰仗其市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)能力及品牌的知名度，因此，突出產(chǎn)品的藥理基因體學(xué)特點(diǎn)，有助于公司區(qū)分各自的產(chǎn)品并創(chuàng)造新的市場(chǎng)需求?！?/p>

????消費(fèi)者需求已經(jīng)大力推動(dòng)藥理基因體學(xué)的發(fā)展。當(dāng)嬰兒潮時(shí)期出生的一代人逐漸步入老齡化，尤其是當(dāng)他們患上癌癥或其他頑疾如阿耳茨海默氏病和心臟病時(shí)，他們迫切希望創(chuàng)造性治療方法的出現(xiàn)。Genentech 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)部總裁蘇珊?德斯蒙德－赫爾曼（Susan Desmond-Hellmann）說(shuō): “病人認(rèn)為自己有權(quán)接受個(gè)性化藥物的治療?！?/p>

????當(dāng)然，伴隨著每一項(xiàng)新技術(shù)的出現(xiàn)，奇跡般的承諾都會(huì)讓人們的期望膨脹，甚至有可能達(dá)到濫用和欺騙的程度?；蚩茖W(xué)已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)的一個(gè)重要特征，塔吉特連鎖店（Target）甚至開(kāi)始銷(xiāo)售家用基因組合治療工具包，這種產(chǎn)品的起價(jià)是 29.99 美元。在體育界，奧林匹克官員擔(dān)心，基因療法可能成為新的興奮劑，不誠(chéng)實(shí)的運(yùn)動(dòng)員會(huì)利用它在不被發(fā)現(xiàn)的情況下重組肌肉組織?！癉NA 飲食療法”是一種根據(jù)病人實(shí)際情況定制的飲食養(yǎng)生法，它可用來(lái)防治家庭遺傳疾病，盡管這種療法還有很多不確定性，但它已經(jīng)成了互聯(lián)網(wǎng)上的熱門(mén)話題。

????很顯然，在這個(gè)領(lǐng)域中，人們對(duì)未來(lái)各種可能性的幻想將在某一天超越現(xiàn)實(shí)。但是，我們現(xiàn)在不妨從以下幾個(gè)方面了解一下基因科學(xué)已經(jīng)顯露出的影響力。

????·拯救失敗的藥物。在基因組學(xué)的幫助下實(shí)施藥物救援的最有趣例子，莫過(guò)于 NitroMed 公司的 BiDil。1999 年，F(xiàn)DA 駁回了這一藥物的申請(qǐng)，理由是 FDA 發(fā)現(xiàn)它在治療心力衰竭時(shí)，效果不明顯。NitroMed 的科學(xué)家并沒(méi)有因此而氣餒，而是一頭扎進(jìn)了臨床實(shí)驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)當(dāng)中。他們發(fā)現(xiàn)，非裔美國(guó)人的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于其他族裔的病人。于是，他們立即請(qǐng)求 FDA 準(zhǔn)許他們進(jìn)行更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)，只是這次的實(shí)驗(yàn)對(duì)象僅為黑人患者。

????去年夏天，研究人員暫停了新實(shí)驗(yàn)，因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)證，BiDil 療效顯著，而繼續(xù)禁止在控制組里使用它的做法有違職業(yè)道德。NitroMed 公司稱，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，患有心力衰竭的黑人患者在常規(guī)心臟治療的同時(shí)如果服用 BiDil，其生存率可以提高 43%。目前，F(xiàn)DA 正在審查這一藥物，而且有望在今年夏天予以批準(zhǔn)。BiDil 將因此成為第一個(gè)專(zhuān)門(mén)針對(duì)某個(gè)種族群體生產(chǎn)并銷(xiāo)售的藥物。由于種族不是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪z傳相似性指標(biāo)，因此 NitroMed 正在仔細(xì)檢查數(shù)據(jù)，以便從病人中發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志，從而讓處方更具針對(duì)性?！叭绻軌蜃C明其遺傳基礎(chǔ)，我們就能讓更多的患者受益，”公司財(cái)務(wù)總監(jiān)勞倫斯?布洛克（Lawrence Bloch）博士說(shuō)。

????·從傳統(tǒng)藥物中發(fā)現(xiàn)新療效。治療乳腺癌的藥物它莫西芬（Tamoxifen）可以幫助部分婦女預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，但對(duì)于另外一些婦女卻起不到這一效果。印第安納大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于具有與雌性激素分泌有關(guān)的遺傳性基因變異的婦女來(lái)說(shuō)，它莫西芬可以幫助她們?cè)鰪?qiáng)骨質(zhì)。下一步計(jì)劃是: 利用這些數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)一種檢測(cè)手段，用以篩查基因變異的婦女。它莫西芬有可能被當(dāng)作既治療骨質(zhì)疏松又預(yù)防癌癥的藥物賣(mài)給那些婦女。

????·改進(jìn)治療計(jì)劃。位于舊金山的加利福尼亞大學(xué)正在研究導(dǎo)致尼古丁過(guò)敏的遺傳因素。研究人員試圖發(fā)現(xiàn)吸煙者是如何上癮的。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員給 40 名從未吸過(guò)煙的患者（20 位亞裔美國(guó)人和 20 位歐洲人后裔）貼上一張含有七毫克尼古丁的皮膚貼，八小時(shí)后揭去，這大約相當(dāng)于讓這些實(shí)驗(yàn)者吸了七支煙。這項(xiàng)研究的牽頭人迪莉婭?登普西（Delia Dempsey）博士得出結(jié)論: 一些吸煙者之所以輕易就染上煙癮，也許是由他們的基因決定的?；颊叩幕蛉绻垢闻K分解尼古丁較慢，那么他們就會(huì)對(duì)皮膚貼產(chǎn)生更強(qiáng)烈的反應(yīng)。他們會(huì)變得焦躁不安、頭暈眼花，甚至覺(jué)得惡心。有趣的是，亞裔美國(guó)人在這部分人中占了較大比例。研究人員從中得出結(jié)論，吸煙者的基因很可能影響他們對(duì)尼古丁戒煙療程的反應(yīng)?！翱上攵?，我們也許會(huì)對(duì)亞洲人種和高加索人種采取不同的戒煙計(jì)劃，”登普西說(shuō)。

????·戰(zhàn)勝艾滋病。HIV 病毒持續(xù)發(fā)生突變，從而產(chǎn)生抗藥性，這是這種疾病格外難治的原因。但是，醫(yī)生們已經(jīng)找到了一種方法，即運(yùn)用基因檢驗(yàn)的辦法來(lái)確定患者身上究竟出現(xiàn)了哪種病毒變異。在這種情況下，醫(yī)生可以根據(jù)基因的構(gòu)成定制藥物，而不再是根據(jù)患者給藥。去年冬天，紐約艾倫?戴蒙德艾滋病研究中心（Aaron Diamond AIDS Research Center）的醫(yī)生接待了一名患者，此人感染了一種對(duì)多種藥物具有抗藥性的罕見(jiàn) HIV 病毒，醫(yī)生們使用南舊金山 ViroLogic 公司開(kāi)發(fā)的基因檢驗(yàn)法對(duì)病毒進(jìn)行了分析。此項(xiàng)檢驗(yàn)的價(jià)值是無(wú)法估量的。艾滋病研究領(lǐng)域的知名人士、艾倫?戴蒙德艾滋病研究中心主任何大一（David Ho）博士說(shuō): “對(duì)抗藥性進(jìn)行全面檢驗(yàn)的技術(shù)很有價(jià)值，它能幫助我們澄清這位患者所需的最佳治療方案?！蔽阌怪靡?，以基因?yàn)榛A(chǔ)的藥物是未來(lái)藥物。但是，正如何大一所言，未來(lái)就在眼前。

????譯者: 錢(qián)志清