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????為了利用基因組革命賺錢，一家新創(chuàng)企業(yè)正借助從納米技術(shù)和生物信息學(xué)方面學(xué)到的技巧生產(chǎn) DNA 芯片

????作者: Stuart F. Brown

????這是當(dāng)代醫(yī)學(xué)里價(jià)值極高的一個(gè)問(wèn)題: 特定的（比如你的）人類 DNA中是否存在研究人員已知或懷疑與疾病有關(guān)的某種生物變異？有許多公司在尋找答案，其中一家是圣迭戈的生物技術(shù)公司 Illumina。在它的實(shí)驗(yàn)室里，許多高性能機(jī)器─它們有個(gè)古怪的名字“Oligator”─把合成出無(wú)數(shù)個(gè)被稱作寡核苷酸的 DNA 單股短片斷。大多數(shù)寡核苷酸的長(zhǎng)度只有 17 納米左右，但每一個(gè)寡核苷酸中所包含的信息都與人類 DNA 的 30 億個(gè)螺旋鹼基對(duì)的某一對(duì)完全一致。因此，每個(gè)寡核苷酸都可能解答那道價(jià)值極高的問(wèn)題。在它里面可能蘊(yùn)藏著延年益壽的信息。

????對(duì) Illumina 公司首席執(zhí)行官杰伊?弗拉特利（Jay Flatley）來(lái)說(shuō)，寡核苷酸還是造富的原料。它們也是 Illumina 公司 DNA 微陣列（即通常所說(shuō)的基因芯片）的關(guān)鍵元件。它們是量產(chǎn)的一次性元件，正像計(jì)算機(jī)芯片推動(dòng)信息技術(shù)革命那樣推動(dòng)著生命科學(xué)的革命?；蛐酒写笥行。蟮狡窖b書，小到書簽，為科學(xué)家和藥物研發(fā)公司揭開遺傳之謎提供了低成本但卻是最得力、最靈感的工具。在暗示這一業(yè)務(wù)可能達(dá)到的市場(chǎng)規(guī)模時(shí)，弗拉特利說(shuō)了這樣一句話: “我們希望，有朝一日，人在剛出生時(shí)就能確定其基因型。”

????52 歲的弗拉特利一點(diǎn)也不像個(gè)科學(xué)瘋子，他是芝加哥人，性格恬靜，滿頭銀發(fā)，擁有經(jīng)濟(jì)學(xué)和工業(yè)自動(dòng)化兩個(gè)專業(yè)的學(xué)位。弗拉特利非常喜歡向人們炫耀 Illumina 的工廠，盡管它很難稱得上是工廠。事實(shí)上，那兒更像是實(shí)驗(yàn)室，1,858 平方米的房子里燈火通明，室內(nèi)到處都是寡核苷酸、基因芯片組裝機(jī)、芯片掃描儀以及數(shù)據(jù)處理設(shè)備。弗拉特利自豪地指出，這間廠房規(guī)模小，成本低?！霸谕兄?，我們的制造成本最低?！彼f(shuō)，這個(gè)工廠僅耗費(fèi) 500 萬(wàn)美元資金，相當(dāng)值得。Illumina 巧妙地運(yùn)用了納米技術(shù)中的自行組裝法，所以只需不多的員工就可運(yùn)行設(shè)備，由此簡(jiǎn)化了芯片制造，降低了成本。

????2003 年人類基因組排序完成后，已經(jīng)為六家公司所利用，Illumina 便是其中之一。這些公司競(jìng)相開發(fā)新技術(shù)，引領(lǐng)我們憑借這個(gè)歷史性的成就進(jìn)入個(gè)人化醫(yī)學(xué)時(shí)代。屆時(shí)，我們可以根據(jù)人類的基因特性診斷、治療甚至是預(yù)防疾病。不過(guò)，這一切還只是夢(mèng)想。今天的個(gè)人化醫(yī)學(xué)大多仍處于研究階段，科學(xué)家還在通過(guò)基因芯片來(lái)探究遺傳的作用方式和它在維持健康和導(dǎo)致疾病中起到的作用。這是一個(gè)年銷售額達(dá) 10 億美元的市場(chǎng)，而且規(guī)模還在以每年 15% 的速度不斷增長(zhǎng)。這類研究最新的一個(gè)例子，是計(jì)劃中的人類癌癥基因組項(xiàng)目（Human Cancer Genome Project），該項(xiàng)目歷時(shí)九年、耗資 13.5 億美元，許多研究機(jī)構(gòu)的研究人員將在此對(duì)數(shù)千個(gè)癌癥樣本和健康組織的基因排序進(jìn)行比較，以確定產(chǎn)生疾病的基因變異。

????基因芯片在藥物開發(fā)以及新生的藥物拯救領(lǐng)域中也發(fā)揮了重要作用。你的家庭醫(yī)生也觸手可及基因芯片分析所帶來(lái)的便捷。羅氏診斷公司（Roche Diagnostics）生產(chǎn)的 AmpliChip 芯片最近獲得了美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)。這種餅干大小的裝置售價(jià) 525 美元，它能預(yù)測(cè)人體對(duì)治療心臟病、抑郁癥和其他疾病的處方藥的代謝能力。藥物實(shí)驗(yàn)室將用它來(lái)幫助醫(yī)生確定療效最佳的藥物及用藥劑量。

????Illumina 與行業(yè)先鋒 Affymetrix 展開了激烈競(jìng)爭(zhēng)，其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手還有安捷倫科技公司（Agilent Technologies）、通用電氣醫(yī)療部門（GE Healthcare）、Nanogen、NimbleGen Systems、ParAllele BioScience 和 Perlegen Sciences。Affymetrix 是該行業(yè)的領(lǐng)袖。這家擁有 13 年歷史的公司從 2003 年開始盈利，去年的凈收入為 4,800 萬(wàn)美元，營(yíng)業(yè)額達(dá) 3.46 億美元。Illumina 去年的營(yíng)業(yè)額為 5,100 萬(wàn)美元，虧損 620 萬(wàn)，但公司預(yù)計(jì)今年將實(shí)現(xiàn)盈利。

????由于目前沒(méi)有哪家公司知道創(chuàng)建基因芯片的最佳途徑，因此這個(gè)快速發(fā)展的行業(yè)還沒(méi)分出三六九等。像達(dá)爾文進(jìn)化論的物種競(jìng)爭(zhēng)說(shuō)一樣，誰(shuí)能以最低的成本解決好數(shù)億個(gè)細(xì)小的問(wèn)題，誰(shuí)就將獲勝。技術(shù)發(fā)展極為迅猛，今天的領(lǐng)軍企業(yè)很可能會(huì)被擁有出色創(chuàng)新技術(shù)的行業(yè)新秀所擊敗。

????47 歲的約翰?施蒂爾普納格爾（John Stuelpnagel）正是憑借這股創(chuàng)新精神創(chuàng)建了 Illumina 公司，他從獸醫(yī)轉(zhuǎn)行成為生物技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)資本家，現(xiàn)任公司的首席運(yùn)營(yíng)官。20 世紀(jì) 90 年代末，施蒂爾普納格爾對(duì) Affymetrix 公司最早在基因芯片領(lǐng)域展開的開拓行動(dòng)產(chǎn)生了濃厚興趣。Affymetrix 利用照相平版印刷術(shù)艱難地在石英晶片上安裝寡核苷酸，一次安裝一個(gè)化學(xué)單元，這類似于計(jì)算機(jī)芯片生產(chǎn)商的工藝。但是，施蒂爾普納格爾從塔夫斯大學(xué)（Tufts University）一位化學(xué)教授研究出的一種替代方法中捕捉到了機(jī)遇。1998 年，他申請(qǐng)到了此方法的使用權(quán)，并創(chuàng)建了 Illumina 公司。

????幾個(gè)月后，弗拉特利拜訪了 Illumina 公司。“這是一項(xiàng)非凡的技術(shù)，”他說(shuō)?！拔伊⒓磹?ài)上了它。”作為一名資深的行業(yè)帶頭人，弗拉特利是分子動(dòng)力公司（Molecular Dynamics）的創(chuàng)始人之一，同時(shí)也是公司的首席執(zhí)行官，人類基因組項(xiàng)目（Human Genome Project）使用的 DNA 定序器便是該公司生產(chǎn)的。不久前，通用電氣的醫(yī)療部門收購(gòu)了分子動(dòng)力公司。“這次收購(gòu)交易還沒(méi)讓我富到不再工作的地步，”弗拉特利說(shuō)。所以，當(dāng)施蒂爾普納格爾問(wèn)他是否愿意管理 Illumina 時(shí)，他欣然應(yīng)允。

????弗拉特利明白，在這個(gè)行業(yè)里，速度就是一切。到 2003 年，Illumina 已經(jīng)開始生產(chǎn)、推銷早期的芯片產(chǎn)品; 在此之前，Illumina 甚至已經(jīng)利用技術(shù)發(fā)展的黃金期成功實(shí)現(xiàn)了首次公募，并籌集到 1 億美元資金。弗拉特利說(shuō)，Illumina 借助這筆資金迅速壯大，并在隨后出現(xiàn)的技術(shù)衰退中頑強(qiáng)地生存了下來(lái)，在此期間許多新創(chuàng)公司慘遭淘汰。以每股 16 美元上市的 Illumina 股票曾經(jīng)跌至 1.8 美元，最近公司的股價(jià)達(dá)到了 8.5 美元。目前，公司仍需籌集約 5,000 萬(wàn)美元資金。

????弗拉特利愛(ài)上的究竟是哪項(xiàng)技術(shù)？Illumina 公司的巧妙設(shè)計(jì)是這樣的: 首先，把數(shù)十萬(wàn)個(gè)寡核苷酸（即亞微觀的生物學(xué)傳感器）集中到極微小的玻璃珠上。這些玻璃珠非常小，數(shù)十個(gè)放在一起才相當(dāng)于本句話末尾的句點(diǎn)那么大。用高倍顯微鏡放大后，這些微珠看上去就像毛絨絨的網(wǎng)球。Illumina 生產(chǎn)了數(shù)百批微珠，每批微珠上附有一種不同的寡核苷酸，這種寡核苷酸會(huì)尋找并鎖定 DNA 樣本中某個(gè)具體的序列。

????其次，Illumina 把這些微珠混合在一起，形成一個(gè)“容器”，隨后在容器中插入若干束極微小的光纖（具體過(guò)程請(qǐng)參見(jiàn)“如何生產(chǎn)基因芯片”的圖解）。五萬(wàn)根光纖組成一束，每根光纖的末梢有一個(gè)用化學(xué)方法蝕刻的小開口; 當(dāng)光纖接觸到由微珠組成的容器時(shí)，光纖會(huì)拾起一粒微珠并用末端的開口牢牢夾住它。經(jīng)過(guò)這番處理后，公司把這些光纖束組裝成書本大小的芯片平臺(tái)。

????每個(gè)微珠裝在什么位置并不重要，由于 Illumina 讓微珠在纖維上“自行組裝”，因此公司不必再為準(zhǔn)確布置大量的微小部件而耗費(fèi)氣力，從而節(jié)約了大量成本。與其他公司不同的是，Illumina 采用了一種創(chuàng)造性的“解碼”流程，當(dāng)微珠進(jìn)入自己的位置后，激光會(huì)掃描纖維束，以確認(rèn)每個(gè)玻璃纖維的末端都有一個(gè)寡核苷酸。整個(gè)過(guò)程就好像在高空飛行的飛機(jī)里逐個(gè)確認(rèn)地面人群中的每一個(gè)人，這的確是項(xiàng)了不起的技術(shù)。最后，所有寡核苷酸芯片可以繪成一張獨(dú)特的圖紙，公司把圖紙存儲(chǔ)在光盤里，并把它與芯片一起送交顧客。憑借這些微珠，Illumina 的產(chǎn)品具有驚人的分析能力: 公司的旗艦級(jí)產(chǎn)品─Sentrix Array Matrix 中有近 50 萬(wàn)個(gè)寡核苷酸珠同時(shí)開展偵察工作，因此這種產(chǎn)品也是許多基因組實(shí)驗(yàn)室里廣泛應(yīng)用的設(shè)備。

????客戶把微珠芯片插入經(jīng)過(guò)特殊處理的 DNA 樣本后，便可展開所有工作。當(dāng) DNA 樣本浸濕微珠后，每個(gè)寡核苷酸都開始執(zhí)行自己的偵察任務(wù)─尋找獨(dú)一無(wú)二的 DNA 序列組。如果有這樣的序列組存在，寡核酸將通過(guò)化學(xué)方法與之捆綁在一起。隨后，當(dāng)一束強(qiáng)激光掃描整個(gè)芯片時(shí)，與序列組捆綁的寡核酸將會(huì)亮起; 如果不存在這樣的序列組，寡核酸就不會(huì)發(fā)亮。整個(gè)芯片上不斷閃爍的微小亮光構(gòu)成了一個(gè)圖形，從中可以得出一連串有關(guān)被檢測(cè)的 DNA 樣本的信息。未來(lái)的某一天，這些燈光圖形可能會(huì)明確地解答出那些價(jià)值數(shù)百萬(wàn)美元的難題，即感染疾病的個(gè)體性。

????在這項(xiàng)技術(shù)的幫助下，Illumina 擊敗了競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，成為人類基因組項(xiàng)目最主要的基因芯片供應(yīng)商，這個(gè)被稱為“國(guó)際單體型測(cè)繪計(jì)劃”（International HapMap Project）[人們根據(jù)一種名為單倍型（haplotypes）的塊狀 DNA 想出了這個(gè)名字] 的項(xiàng)目由六個(gè)國(guó)家發(fā)起，擁有 1 億美元的后續(xù)研發(fā)資金。這個(gè)項(xiàng)目的宗旨是解決基因科學(xué)發(fā)展的重大開支障礙和實(shí)踐障礙。人類基因組項(xiàng)目創(chuàng)造了知識(shí)領(lǐng)域的珠穆朗瑪峰，巍峨壯麗的山峰固然令人贊嘆，但是攀登這座山峰必須付出巨大代價(jià)，更重要的是，這座山峰很難馴服。盡管今天的技術(shù)發(fā)展日新月異，但按照目前的估價(jià)，為某個(gè)人的基因組進(jìn)行排序的成本仍然在 1,000 萬(wàn)美元左右，這是個(gè)讓人望而生畏的價(jià)格。在醫(yī)生把基因組學(xué)當(dāng)作日常技術(shù)用來(lái)為每個(gè)病人治病之前，科學(xué)家必須把基因知識(shí)提煉為可以廣泛應(yīng)用的普及性技術(shù)。

????HapMap 項(xiàng)目的目標(biāo)，就是找出完成這項(xiàng)工作的捷徑。從基因的角度來(lái)看，任意兩個(gè)人最多只可能有 99.9% 的基因是相同的。而我們的獨(dú)特性，我們對(duì)疾病的敏感性，以及我們對(duì)藥物存留所產(chǎn)生的反應(yīng)，全都來(lái)自剩余的 0.1% 的基因組中。因此，近些年來(lái)，科學(xué)家一直在利用 Illumina 公司的基因芯片詳細(xì)檢查個(gè)人 DNA 樣本，以尋找可以說(shuō)明問(wèn)題的變異基因，即寡核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，即 SNPs），也有人稱之為“snips”。SNP 在人類基因組中的位置，可以決定你的眼睛是棕色還是藍(lán)色。很顯然，這個(gè)作用沒(méi)有任何意義，但它還可以充當(dāng)指示疾病的風(fēng)向標(biāo)。利用 Illumina 公司的技術(shù)確定每個(gè) SNP 的成本，已經(jīng)從兩年前的 50 多美分下降到了今天的兩、三美分。但問(wèn)題是，每個(gè)人身體里有近 1,000 萬(wàn)個(gè) SNP，做一次徹底的分析仍然價(jià)格不菲。

????在美國(guó)，國(guó)際單體型測(cè)繪計(jì)劃主要由國(guó)家衛(wèi)生研究學(xué)會(huì)（National Institutes of Health）資助，而且該項(xiàng)目將于今年結(jié)束，它利用一種獨(dú)創(chuàng)的戰(zhàn)略進(jìn)一步削減了基因分析的成本?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類大部分的基因組都是以單倍型的形式組織在一起。這批 DNA 在人類繁衍過(guò)程中幾乎不發(fā)生任何變化，從中找出一些具有鮮明特點(diǎn)的 SNP，就足以確認(rèn)整個(gè)單倍型的特性。因此，我們只需幾十萬(wàn)個(gè)“標(biāo)志性 SNP”就能簡(jiǎn)單地總結(jié)出一個(gè)人的全部基因組特征，這個(gè)方法可以把每個(gè)人的基因分析成本降低至幾千美元。如此低的分析成本，足以使全世界的研究人員開展各種比較研究。例如，用健康人的基因組與病人的基因組做比較。通過(guò)這樣的研究，我們將對(duì)從何入手開發(fā)新藥產(chǎn)生新的認(rèn)識(shí)。在人類基因組項(xiàng)目計(jì)劃中，弗朗西斯?柯林斯（Francis Collins）始終負(fù)責(zé)管理工作，他還是國(guó)家健康研究學(xué)會(huì)全國(guó)人類基因組研究所（National Human Genome Research Institute）的負(fù)責(zé)人，他說(shuō): “國(guó)際單體型測(cè)繪計(jì)劃創(chuàng)建了一套最根本的變異基因。如果你已經(jīng)了解到，某種基因的變異容易使某人患上某種疾病，那么這種基因變異就是你所能想象的最佳用藥對(duì)象?！?/p>

????Illumina 正在研制新型基因芯片，其中包括可以進(jìn)行“基因表達(dá)概述”工作的芯片。這種芯片的任務(wù)就是在既定的時(shí)間段里探察出病人身體內(nèi)哪些基因仍處于活躍狀態(tài)，哪些基因已經(jīng)停止活動(dòng)。研究人員認(rèn)為，這種芯片產(chǎn)生的信息對(duì)全面揭示健康與疾病的秘密至關(guān)重要。弗拉特利還在帶領(lǐng)公司大舉進(jìn)軍低端市場(chǎng)，即為藥物研究和診斷提供 DNA 技術(shù)。今年 2 月，弗拉特利以價(jià)值 1,750 萬(wàn)美元的股票和債務(wù)保付收購(gòu)了康涅狄格州專為此類應(yīng)用軟件提供技術(shù)的 CyVera 公司。這次收購(gòu)使 Illumina 有能力在更廣闊的產(chǎn)品范圍內(nèi)與 Affymetrix 以及其他對(duì)手展開競(jìng)爭(zhēng)，從而極大地提高了 Illumina 在未來(lái)幾十年內(nèi)繼續(xù)生存發(fā)展的幾率。屆時(shí)，每個(gè)人的醫(yī)藥箱里都會(huì)放有基因芯片。

????譯者: 蕭艾