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不管是發(fā)現(xiàn)生物學(xué)還是前基因組學(xué)，都遵循線性路徑：先建立假設(shè)，然后設(shè)計實驗，仔細(xì)控制變量，一個一個證明或反駁假設(shè)。

此類“經(jīng)典”方式面臨不少挑戰(zhàn)，“一步一步來”節(jié)奏緩慢不說，建立假設(shè)時也嚴(yán)重受到目前知識和想象力的局限。人們并不知道自己不知道哪些，也無法界定未知知識領(lǐng)域的范圍，到底未知部分小如頂針，還是大如無邊汪洋？

在生物學(xué)方面，我們的知識仍然非常有限。雖然數(shù)十年來的各種發(fā)現(xiàn)令人大開眼界，但即便面對研究最充分的囊性纖維化等單基因疾病，人類的知識仍然存在巨大差距。直到2018年，科學(xué)家們才利用單細(xì)胞基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)了呼吸道里表達(dá)CFTR突變導(dǎo)致囊性纖維化的細(xì)胞類型。

雖然下面這句話準(zhǔn)確介紹了基因組學(xué)領(lǐng)域，但完全忽略了基因組學(xué)平臺對科學(xué)實驗的巨大影響：

“基因組學(xué)：生物技術(shù)的分支，主要關(guān)于將遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于基因定位和DNA測序或特定生物體的完整基因組。”——韋氏詞典

過去20年里，陣列、新一代測序和單細(xì)胞分析等實驗平臺在降低實驗成本的同時顯著提高了實驗?zāi)芰?，從而實現(xiàn)了單次實驗完成全基因組分析。

隨著指數(shù)級進步（10^6+），諸多非假設(shè)驅(qū)動的方法變?yōu)榭赡埽苿踊蚪M學(xué)領(lǐng)域向前發(fā)展。剛開始，科學(xué)家們只能建立和測試關(guān)于單個基因的假設(shè)（然后推倒重來），現(xiàn)在則可以同時研究多個基因。

雖然非假設(shè)驅(qū)動以及龐大的多重實驗推動生物學(xué)領(lǐng)域大幅進步，但在很大程度上是一場基于觀察的革命。

舉例來說，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中，科學(xué)家通常在整個基因組中比較患病人群和對照人群，尋找統(tǒng)計意義上不同類型的變異。相關(guān)研究確認(rèn)假定的致病變異，并推斷出假定的致病基因。

進展相當(dāng)不錯。不過仍然存在兩個限制因素：

1.人們只能依靠低產(chǎn)量高成本的實驗驗證發(fā)現(xiàn)。此外，鑒定出的變異往往與目前對該疾病的理解沒有關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)在“垃圾”DNA中。之所以被稱為垃圾，主要因為目前還不了解其功能的重要性。

2.也許更重要的是，研究范圍僅限于自然出現(xiàn)的生物學(xué)。我們只是在測試自然界中的存在，但進化并不完全。能測試非自然變異才可以解決“在燈柱下找鑰匙”的難題，大大拓展探索空間，也極有可能發(fā)掘很多迄今難以想象的生物學(xué)觀點和潛在的商業(yè)機會。

例如CRISPR技術(shù)等合成生物學(xué)的進展，再加上基因組學(xué)與合成生物學(xué)初步融合，推動基因組學(xué)探索自然遺傳空間以外更多領(lǐng)域，從“觀察自然”的科學(xué)轉(zhuǎn)型為干預(yù)性努力。

通過新一代測序技術(shù)能看到數(shù)百萬種自然變異，但如果能干預(yù)細(xì)胞出現(xiàn)新變異，然后大規(guī)模觀察、測試和測量結(jié)果，將極大擴展生物學(xué)知識范疇。

一種早期方式是Perturb-seq技術(shù)，利用該技術(shù)研究人員能讓單個細(xì)胞中的單個基因失效，一次讓數(shù)千個失效，然后通過RNA測序觀察結(jié)果。

Perturb-seq技術(shù)可提供基因組范圍和分辨率，在基因組中進行多重干預(yù)，第一次能做到分析非自然構(gòu)型。

然而，Perturb-seq技術(shù)只能處理一種類型的突變，即停止單個基因的轉(zhuǎn)錄。要使用其他工具才能在基因組范圍內(nèi)實驗性分析其他類型的遺傳變異，例如單核苷酸多態(tài)性、多堿基變異、結(jié)構(gòu)變化，以及啟動子互換等。

除了提升生物潛能，科學(xué)家還希望探索變異組合中的單個變異。由單一高滲透性變異引起的疾病方面，我們已經(jīng)積攢了不少經(jīng)驗。

事實上，正是相關(guān)知識推動制藥和生物技術(shù)公司發(fā)現(xiàn)更多治療罕見病的方法。我們對單基因疾病了解很多，因為很容易用現(xiàn)有的工具進行研究。然而，大多數(shù)困擾社會的疾病，例如心臟病和癌癥都是多個基因相互作用的結(jié)果。為深入了解其中的復(fù)雜性，我們需要基因組規(guī)模的工具，在細(xì)胞系中產(chǎn)生多個突變，在不同環(huán)境下測試，這里提到的都是大規(guī)模多重實驗，要付出一定的成本。

例如，Inscripta最近推出的新工具產(chǎn)生了超過200000個大規(guī)模并行、精確定義的變異，主要針對大腸桿菌基因組。

最后得到了一些明顯效果：（1）發(fā)現(xiàn)了100多種能提高賴氨酸產(chǎn)量的變異，大多數(shù)不在已知基因范圍內(nèi)；（2）發(fā)現(xiàn)有三種變異單個存在時僅能提高幾倍產(chǎn)量，但聯(lián)合起來可以提高逾14000倍產(chǎn)量。相關(guān)結(jié)果進一步體現(xiàn)出人類對生物學(xué)的理解是多么有限，即使在研究最多的機體里采用最常見的手段。

最新進展讓人了解到海量新知識，也重新激起了科學(xué)家和企業(yè)家的興趣。了解越多，就越意識到仍然需要學(xué)習(xí)。

使用分布式基因組工具可以實現(xiàn)高性價比，高度多重且遞歸的基因編輯，還能結(jié)合當(dāng)前的遺傳分析平臺，如單細(xì)胞和新一代測序，實現(xiàn)閉環(huán)干預(yù)和分析，充分發(fā)揮探索自然變異的潛力。

至于相關(guān)技術(shù)會如何影響人們對生物學(xué)的理解，以及治療疾病、提高農(nóng)作物產(chǎn)量和開發(fā)新材料方面會出現(xiàn)哪些新產(chǎn)品，很難想象，預(yù)測更難。（財富中文網(wǎng)）

約翰·施蒂爾普納格爾是Illumina和Ariosa Diagnostics的聯(lián)合創(chuàng)始人。此外，他目前擔(dān)任Inscripta的董事會主席。布萊恩·羅伯茨是Venrock的合伙人。

如前述，Venrock是Inscripta的投資人。

譯者：馮豐

審校：夏林